На основании Федерального закона «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» от 30 марта 1999 г. № 52-ФЗ и (Собрание законодательства Российской Федерации, 1999, № 14. ст. 1650) и «Положения о государственном санитарно-эпидемиологическом нормировании», утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 24 июля 2000 г. № 554 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2000, № 31, ст. 3295),
ПОСТАНОВЛЯЮ:
Ввести в действие с 25 июня 2003 г. санитарно-эпидемиологические правила «Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов. СП 3.3.2.1288-03», утвержденные Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 17 апреля 2003 г.
Г.Г.ОНИЩЕНКО
1.1. Настоящие санитарно-эпидемиологические правила (далее санитарные правила) разработаны в соответствии с Федеральным законом «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» от 30 марта 1999 г. № 52-ФЗ (Собрание законодательства Российской Федерации, 1999, № 14, ст. 1650), «Положением о государственном санитарно-эпидемиологическом нормировании», утвержденным Постановлением Правительства Российской Федерации от 24 июля 2000 г. № 554 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2000, № 31, ст. 3295).
1.2. Санитарные правила устанавливают организационные и санитарно-эпидемиологические требования к производству и контролю медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП), гарантированно обеспечивающих их активность, безопасность и стабильность.
1.3. Санитарные правила предназначены для юридических лиц и индивидуальных предпринимателей, независимо от ведомственной принадлежности и форм собственности, осуществляющих производство медицинских иммунобиологических препаратов.
2.1. Юридические лица и индивидуальные предприниматели, выпускающие медицинские иммунобиологические препараты (МИБП), должны иметь все условия для производства препаратов, соответствующие принципам надлежащей практики производства и настоящих санитарных правил.
2.2. В каждой организации создают систему управления качеством, составляющими которой являются:
2.3. Для функционирования системы управления качеством создают отделение (группу) обеспечения качества (далее – ООК) и отделение биологического и технологического контроля (далее – ОБТК).
2.4. Все виды деятельности, имеющие отношение к качеству, оформляют документально.
2.5. Система управления качеством должна гарантировать следующее:
2.6. Все результаты контроля должны быть аргументированы следующим:
2.7. Производитель обеспечивает качество МИБП и гарантирует их соответствие назначению и требованиям нормативных документов.
2.8. Надлежащую практику производства, являющуюся важнейшей частью системы управления качеством, обеспечивают выполнением следующих условий производства МИБП:
2.9. К контролю качества МИБП предъявляются следующие требования:
3.1. Отделение (группа) обеспечения качества должно быть самостоятельным и независимым от производства структурным подразделением.
3.2. Во всех случаях выявления нарушения соблюдения правил надлежащей практики производства и настоящих санитарных правил, несоответствия качества производимых МИБП требованиям НД, замечаний инспектирующих органов и т.д. должна существовать система (процедура) оперативного оповещения руководителя организации.
3.3. Отделение обеспечения качества должно гарантировать следующее:
3.4. Основные обязанности отделения обеспечения качества регламентируются «Положением об отделении», не подлежат передаче другим службам и заключаются в следующем:
4.1. ОБТК должно быть независимым от производственных подразделений и располагаться в отдельном изолированном помещении.
4.2. ОБТК должно:
4.3. Структура и штаты ОБТК должны соответствовать номенклатуре и объему производства.
4.4. Организация имеет право реализовывать серию препарата только при наличии заключения ОБТК по результатам контроля и оформления паспорта на серию. Форма паспорта должна быть согласована с национальным органом контроля или соответствующей испытательной организацией.
4.5. ОБТК должно сохранять протоколы производства каждой произведенной серии МИБП, вводимых людям, – не менее 2-х лет, прочих МИБП – не менее 6 мес.
4.6. Функции ОБТК:
4.6.1. Входной контроль сырья, материалов, воды, посуды, этикеток, упаковочных материалов на соответствие всем требованиям и спецификаций с выдачей разрешения на их использование при производстве и контроле.
4.6.2. Контроль за соблюдением требований НД по хранению сырья, материалов, реактивов, полуфабрикатов и готовых препаратов в организации.
4.6.3. Участие в постадийном контроле, проводимом в соответствии с регламентом производства.
4.6.4. Контроль за соблюдением требований СОП к отбору образцов:
4.6.5. Контроль готовой серии препарата на соответствие требованиям ФСП проводят в следующем порядке:
Результаты контроля серии считают положительными, если при испытании по всем тестам, предусмотренным ФСП, все показатели качества соответствуют требованиям ФСП.
Результаты контроля считают отрицательными, если выявляют несоответствие хотя бы по одному показателю.
Результаты контроля оформляют протоколом в соответствии с СОП, одновременно оформляют паспорт на серию.
4.6.6. ОБТК оформляет накладную на сдачу серии препарата на склад готовой продукции.
4.6.7. На контейнеры с серией ОБТК наклеивает этикетки о ее соответствии требованиям ФСП.
4.6.8. С серией препарата, не прошедшей контроль в ОБТК, проводят следующее:
4.6.9. ОБТК осуществляет контроль за соблюдением требований НД по транспортированию полуфабрикатов и готовых препаратов.
4.6.10. ОБТК оформляет следующие документы:
4.6.11. ОБТК направляет в НОК или в соответствующие испытательные организации:
4.6.12. ОБТК участвует в расследовании рекламаций, а также причин брака по результатам контроля в НОК или в соответствующей испытательной организации:
4.7. Музей арбитражных образцов является структурным подразделением ОБТК и предназначен для хранения образцов серий препаратов, выпущенных предприятием.
4.7.1. Помещение для хранения юридических образцов должно быть изолировано от других структурных подразделений и оборудовано в соответствии с требованиями к условиям хранения соответствующих МИБП. В помещении музея располагают стеллажи, на каждом из которых должна быть этикетка, содержащая необходимую информацию о препарате, хранящемся на стеллаже (название препарата, № серии, срок годности).
4.7.2. Арбитражные образцы каждого препарата должны находиться в строго определенном для него месте.
4.7.3. Помещение, принадлежащее музею арбитражных образцов, пломбируют печатью ОБТК.
4.7.4. Обеспечивает формирование музея, условия хранения арбитражных образцов руководитель ОБТК, который также несет ответственность за необходимую выемку образцов.
4.7.5. Арбитражные образцы серий МИБП, выпущенные организацией, предназначаются для оценки качества МИБП в случаях:
4.7.6. Арбитражные образцы от серии выпущенного препарата отбирают методом случайной выборки в количестве, необходимом для проведения полного двойного контроля на соответствие требованиям ФСП.
4.7.7. Отбор арбитражных образцов проводит сотрудник ОБТК совместно с руководителем производственного подразделения в соответствии с СОП.
4.7.8. Сведения об отборе арбитражных образцов с паспортными данными о результатах контроля серии препарата с указанием Ф.И.О. сотрудника, проводившего отбор проб, регистрируются в специальном журнале.
4.7.9. ОБТК должно периодически в течение срока годности МИБП проводить неразрушающий контроль по физическим свойствам серий МИБП и делать соответствующие отметки в журнале.
4.7.10. В случае изменения физических свойств серии препарата потребителю направляют распоряжение о задержке ее применения. Решение о дальнейшем ее применении принимают комиссионно в соответствии с СОП. Уничтожение серии препарата в связи с несоответствием ее требованиям ФСП оформляют актом.
4.7.11. Сведения об изъятии арбитражных образцов с указанием причин изъятия, количества, результатов контроля, Ф.И.О. и подписями лиц, проводивших изъятие и контроль, фиксируют в соответствующем журнале.
4.7.12. Журнал регистрации всех сведений об арбитражных образцах должен находиться у руководителя ОБТК.
4.7.13. Арбитражные образцы каждой серии готовой продукции должны храниться до одного года после истечения срока годности для препаратов, вводимых людям, до 6 мес. – для диагностических препаратов и питательных сред.
4.8. Правила отбора образцов продукции на контроль в НОК и др. испытательные организации включают следующее:
4.8.1. Отбор образцов продукции для направления на контроль в НОК или соответствующую испытательную организацию имеет право осуществлять только сотрудник ОБТК.
4.8.2. На контроль в НОК или соответствующую испытательную организацию направляют образцы серии, прошедшей контроль в ОБТК, в количестве, необходимом для проведения полного контроля.
4.8.3. Отбор образцов для контроля, музея арбитражных образцов и направления в НОК или испытательные организации оформляют актом. Отобранные образцы изолируют от остальной продукции, упаковывают, опломбировывают или опечатывают на месте отбора.
5.2. Требования к подготовке персонала:
5.2.1. Вновь принимаемых сотрудников обучают условиям и правилам работы на производстве, включающим ознакомление с правилами надлежащей практики производства, надлежащей лабораторной практики, СОП и инструкциями в соответствии с особенностями предстоящей работы. С персоналом, работающим с микроорганизмами 1 и 2 групп патогенности, проводят дополнительную подготовку по особой программе.
5.2.2. С персоналом регулярно проводят переподготовку, программу подготовки кадров регулярно пересматривают.
5.2.3. Система обучения персонала должна включать первичное, периодическое, специальное и экстренное обучение. Первичное обучение проводят с нанимаемыми на работу сотрудниками в соответствии с их должностными обязанностями. Экстренное обучение проводят в случае выявления ошибок, которые повлекли или могли повлечь ухудшение качества продукции.
5.2.4. Система обучения должна охватывать любую производственную деятельность, которая может повлиять на качество готового продукта. Главной целью обучения является достижение стандартного выполнения процедур производства. Периодически оценивают программу подготовки кадров по ее эффективности и осуществляют мониторинг правильности действия персонала.
5.2.5. Формами обучения могут быть лекционные и практические занятия, проводимые самой организацией или сторонними организациями, а также семинары, выставки, конференции, компьютерный метод обучения и самообучения.
5.2.6. Регулярно проводят аттестацию персонала. Формами аттестации являются устные экзамены, письменные работы и практические занятия.
5.2.7. Документы по обучению утверждают и хранят в организации, они включают:
5.3. Все лица, принимаемые на работу, проходят медицинское обследование.
5.4. К работе не допускаются лица с инфекционными заболеваниями или имеющие повреждения открытых участков тела.
5.5. Персоналу, занятому в производстве МИБП, проводят диспансеризацию не реже 1 раза в год, осуществляют постоянное медицинское наблюдение и регулярно обследуют на туберкулез. Сотрудникам, осуществляющим визуальный контроль препаратов, регулярно проверяют зрение.
5.6. В производственных помещениях не допускается принимать еду, пить, курить, наносить косметику, а также хранить продукты питания, напитки, табачные изделия, выращивать комнатные растения.
5.7. Все лица, входящие в производственные помещения, включая постоянных сотрудников и временных посетителей, должны строго соблюдать правила личной гигиены, включая мытье рук и ношение защитной одежды.
5.8. Руководитель организации обеспечивает регулярный контроль состояния здоровья персонала.
5.9. Обеспечение безопасности персонала:
5.9.1. Всем вновь поступающим на работу проводят подробный инструктаж по санитарно-эпидемиологическому режиму, охране труда и технике безопасности. Особое внимание при инструктаже обращают на специфику работы на конкретном участке производства МИБП.
5.9.2. Необученный персонал и посетителей не допускают в производственные помещения. Если это необходимо, с ними проводят инструктаж о правилах поведения на производстве, и они должны находиться под особым наблюдением.
5.9.3. Защиту персонала от заражения, а также воздействия используемого сырья и реактивов (кислоты, щелочи, легковоспламеняющиеся материалы и т.д.) обеспечивают:
5.9.4. Сотрудники, занимающиеся производством, хранением, контролем препаратов, уходом за животными и подвергающиеся риску заражения, должны быть привиты соответствующими вакцинами.
5.9.5. Производством вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина могут заниматься только лица, состояние здоровья которых контролируется регулярной рентгеноскопией. К производству МИБП из крови или плазмы сыворотки человека допускаются только лица, привитые против гепатита В.
5.9.6. После окончания работы с живыми микроорганизмами персонал и одежда должны пройти соответствующую санитарную обработку.
5.9.7. Инструкции и СОПы доводят до сведения вновь поступающего на работу и включают в ежегодную программу повышения его квалификации.
5.9.8. Инструкции и СОПы хранят на предприятии в порядке, установленном для хранения документов.
5.10. В каждой организации должны действовать инструкции и СОПы, утвержденные в установленном порядке, определяющие:
6.1. Система санитарно-гигиенических мероприятий, реализуемых при производстве МИБП, должна обеспечивать безопасность персонала в условиях работы с заразным материалом, высокоактивными, летучими и токсическими веществами, исключить возможность загрязнения продукции, а также окружающей организацию среды.
В организации должны быть в наличии СОПы и инструкции по санитарии, включающие описание валидированных процедур очистки помещений и оборудования, по правилам здоровья, гигиены, одежды персонала, а также по устранению отходов и неутилизируемых остатков.
Санитарно-гигиенические требования к производству МИБП охватывают персонал, помещения, оборудование.
6.2. Санитарно-гигиенические требования к персоналу:
6.3. Условия проведения технологического процесса должны обеспечить сведение к минимуму контактов работающего персонала с сырьем, вспомогательными материалами, материалами первичной упаковки и готовым продуктом в процессе обслуживания оборудования и при проведении производственных операций.
6.4. Меры личной гигиены должны соблюдаться всеми, входящими в зону производств (гости, инспекция и пр.).
6.5. Лица, работающие в «чистых» помещениях (санитарно-гигиенические требования к «чистым» помещениям и деление их на классы чистоты – см. раздел 6.10.8.), обязаны:
6.6. Каждый человек, входящий в производственные помещения, надевает специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям.
6.7. При работе в производственных помещениях различного класса чистоты используют специальную для этих целей технологическую одежду.
В помещениях 4 класса чистоты необходимо носить защитную одежду фабричного изготовления, состоящую из стандартного набора принадлежностей (комбинезон, куртка и брюки, халат, шапочка или косынка – переходная одежда).
В помещениях 3 класса чистоты следует носить одно- или двухслойный брючный костюм, собранный на талии, с высоким воротом и соответствующей обувью или дополнительной верхней обувью (бахилами). Все материалы не должны распространять волокна или частицы.
В помещениях 1 (А) и 2 (В) классов чистоты следует использовать комбинезон с воротником-стойкой, стянутой на поясе, с манжетами, плотно облегающими кисти рук и щиколотки ног. На одежде не должно быть лишних складок, внутренних и наружных карманов.
Головной убор должен иметь форму шлема-капюшона, полностью закрывающего волосы, нос, рот и подбородок. Работу проводят в маске, стерильных перчатках из резины или эластичных полимеров, а также в простерилизованной обуви. Сверху на обувь надевают бахилы, полностью закрывающие ступню.
Нижнюю часть брюк заправляют в бахилы, а рукава комбинезона – в перчатки. Ни одна часть тела или нижнего белья не должна быть открыта. Одежда должна быть удобной для работы и пригнана по фигуре.
Чистые стерильные защитные приспособления должны обеспечиваться на каждую рабочую процедуру или, как минимум, раз в день, маски и перчатки меняют на каждую рабочую процедуру.
Технологическая одежда должна быть изготовлена из материала, отвечающего гигиеническим требованиям, и обладать минимальным ворсоотделением. Стирать, чистить ее и хранить необходимо таким образом, чтобы она не подвергалась дополнительному загрязнению. Одежда должна быть удобной для работы и свободно пригнанной по фигуре.
6.8. Перчатки и руки во время работы регулярно обрабатывают дезинфицирующими средствами.
6.9. Санитарно-гигиенические требования к помещениям:
6.9.1. Вновь строящиеся организации, производящие МИБП, должны располагаться вне пределов жилых зон и на достаточном расстоянии от производств, отрицательно влияющих на качество продукции.
6.9.2. Производственные здания, сооружения и помещения должны быть спроектированы в соответствии с нормативными документами.
6.9.3. Планировка производственных помещений должна обеспечивать:
6.9.4. В здании должны быть предусмотрены:
6.9.5. Внутренние поверхности (стены, полы, потолки) должны быть гладкими, без трещин, к ним должен быть обеспечен свободный доступ для санитарной обработки и дезинфекции.
6.9.6. Внутренние поверхности должны быть покрыты материалами, не вступающими во взаимодействие с моющими и дезинфицирующими средствами.
6.9.7. Следует ограничить наличие дренажных устройств. В асептических зонах устройство дренажных систем недопустимо. Если дренажные устройства предусмотрены технологическим процессом, они должны быть снабжены надежными люками, исключающими образование обратных потоков. В конструкции люков должна быть предусмотрена возможность дезинфекции.
6.9.8. Все устройства для стоков должны быть неглубокими, открытыми, легко обрабатываемыми и сообщаться с наружными дренажными устройствами.
6.9.9. Цеха и лаборатории, отдел контроля качества дополнительно оборудуют аварийными душами, раковинами самопомощи или устройствами для промывки глаз.
6.10. Требования к содержанию производственных помещений:
6.10.1. Производственные помещения содержат в соответствии с правилами санитарного режима в чистоте и надлежащем порядке. Не допускается разведение комнатных растений, скопление мусора, появление насекомых-паразитов и грызунов.
6.10.2. Каждая организация должна иметь подробную программу проведения санитарных мероприятий, устанавливающую:
Эти инструкции постоянно доводят до сведения соответствующего персонала и включают в программу подготовки кадров и повышения квалификации.
6.10.3. Выделяют помещения для хранения моющих и дезинфицирующих средств, инвентаря и материалов, применяемых при уборке помещений и обработке оборудования.
6.10.4. Предусматривают использование дезинфицирующих средств и их чередование для предотвращения формирования устойчивых форм микроорганизмов.
6.10.5. Дезинфицирующие растворы должны быть стерильны. Во избежание размножения микроорганизмов рабочие растворы хранят установленное время в чистых емкостях. Частично заполненные емкости нельзя доливать свежеприготовленными растворами.
6.10.6. Регулярно проводят контроль (по соответствующим инструкциям) содержания механических частиц и/или микроорганизмов в воздухе классифицируемых производственных помещений и контроль степени микробной обсемененности оборудования, поверхностей помещения, рук персонала и технологической одежды.
6.10.7. Помещения (включая производственные, для хранения и санитарно-бытовые) должны быть объединены в функционально-технологические блоки, при необходимости с автономными системами инженерного обеспечения.
6.10.8. Для производственных помещений, в которых выполняют технологические операции, требующие условия асептики, устанавливаются определенные классы чистоты (таблица 1).
| Класс чистоты помещений или зон | Максимально допустимое количество частиц в 1 м3 воздуха размером, мкм | Максимально допустимое количество жизнеспособных микроорганизмов в 1 м3 вохдуха | |||
| >= 0,5 | >= 5 | >= 0,5 | >= 5 | ||
| Оснащенное состояние | Функционирующее состояние | ||||
| 1(А) | 3500 | 0 | 3500 | 0 | менее 1 |
| 2(В) | 3500 | 0 | 350000 | 2000 | 10 |
| 3(С) | 350000 | 2000 | 3500000 | 20000 | 100 |
| 4(Д) | 3500000 | 20000 | не определено* | 200 – 500 | |
Для зон или помещений классов чистоты 1(А), 2(В) и 3(С) система снабжения воздухом должна иметь соответствующие фильтры, например, фильтры НЕРА. Для достижения классов чистоты 2(В), 3(С), 4(Д) необходима кратность воздухообмена, учитывающая размер помещения, находящееся в нем оборудование и персонал.
Класс чистоты производственных помещений характеризуется максимально допустимым количеством механических частиц и микроорганизмов в воздухе помещений, на поверхностях ограждающих конструкций, оборудования, одежды работающего персонала.
Определение механических включений в воздухе помещений и контроль микробной обсемененности помещений проводят в соответствии с методическими указаниями.
Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны, методам измерения и контроля показателей микроклимата и концентраций вредных веществ определены санитарными правилами и гигиеническими нормативами.
6.10.9. Не допускается примыкание помещений 1, 2, 3 классов чистоты к наружным ограждающим конструкциям. Помещения более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри помещения более низкого класса.
6.10.10. Помещения 1, 2, 3 классов чистоты не допускается располагать в подвале или в цокольном этаже.
6.10.11. Через производственные помещения 1, 2, 3 классов чистоты, как правило, не должны проходить коммуникации и воздуховоды.
6.11. Состав санитарно-бытовых помещений определяется характером производственных процессов.
6.11.1. Для хранения одежды различных видов (уличной и специальной одежды – переходной и технологической) предусматривают гардеробные. Гардеробные для хранения уличной и переходной одежды располагают при входе в здание. Технологическую одежду хранят в специальных гардеробных.
6.11.2. Душевые, помещения для мытья рук и туалеты должны быть изолированы от производственных помещений.
6.11.3. Помещения для приема пищи и отдыха должны быть изолированы.
6.11.4. Для подготовки персонала должно быть создано необходимое количество помещений классов чистоты 3(С) и 4(Д) отдельно для каждого пола с надлежащей вентиляцией и соответствующим оборудованием. Вторая гардеробная и вторая умывальная должны иметь в оснащенном состоянии тот же класс чистоты, что и помещения, куда они ведут.
Помещения для подготовки персонала должны обеспечить разделение различных этапов переодевания. В эти помещения можно входить лишь в чистой переходной одежде и сменной обуви.
6.11.5. Помещение для подготовки персонала располагают вне зоны производства МИБП, особенно при производстве стерильной продукции, непосредственно примыкая к производственным «чистым» помещениям.
6.11.6. Помещения оборудуют умывальниками с холодной и горячей водой. Для сушки рук используют стерильные полотенца однократного или многократного использования или воздушные сушилки. В помещениях должны быть закрывающиеся емкости для использованной технологической одежды, а также моющие и дезинфицирующие средства для мытья и обработки рук.
7.1. Требования к производственным помещениям:
7.1.1. Здания для производства МИБП проектируют в соответствии с нормативными документами.
7.1.2. Производство МИБП может осуществляться в одном или нескольких зданиях, расположенных в соответствии с требованиями нормативных документов на установленном расстоянии от жилой застройки, а также других объектов, которые могут отрицательно влиять на производственный процесс и качество продукции.
7.1.3. Территория, на которой расположены здания производства МИБП, должна иметь зеленую зону и ограждение.
Поверхность почвы между зданиями должна быть заасфальтирована, должны быть приняты меры, исключающие проникновение на территорию грызунов и других животных.
7.1.4. Территория, здания размещения производства МИБП должны охраняться и быть обеспечены охранной и противопожарной сигнализацией.
7.1.5. При планировании помещений для производства МИБП предусматривают в соответствии с нормативными документами системы электроснабжения, освещения, кондиционирования, вентиляции, герметизации, водопровода, канализации с обеззараживанием инфекционных материалов и удалением отходов.
7.1.6. При планировании размещения производственных подразделений в зданиях предусматривают следующее:
7.1.7. В производственных помещениях создают условия для соблюдения санитарно-гигиенического режима, техники безопасности и пожарной безопасности. Должны быть предусмотрены санитарно-бытовые помещения, исключающие необходимость выхода персонала за пределы участка во время работы.
7.1.8. В помещениях, где согласно регламенту производства МИБП производят работы с токсическими веществами, высокоаллергенными веществами, летучими химикатами, ядами, а также с микроорганизмами 1 – 4 групп патогенности, должны быть обеспечены условия, предупреждающие перекрестную контаминацию, биологические и химические выбросы в соответствии с санитарными правилами.
7.1.9. Производственные помещения маркируют и используют строго по назначению.
7.1.10. Помещения должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, полы, потолки, окна, двери). Трубы водоснабжения, тепла, канализации, электропроводка должны быть скрыты. Не должно быть выступов, ниш, должен быть удобный доступ для уборки, мытья, обработки дезинфицирующими средствами.
Потолки должны быть загерметизированы, стыки между стенами, полами и потолками должны иметь закругленную форму.
Материалы для отделки стен, полов, потолков должны быть негорючими и устойчивыми к воздействию дезинфицирующих средств, легко подвергаться мытью и уборке.
7.1.11. Все производственные помещения должны быть обеспеченыпереговорными устройствами.
7.1.12. Санитарно-бытовой блок должен включать помещения: для хранения верхней одежды, для отдыха и приема пищи, для подготовки персонала к работе – раздевалка, мытье рук, душевая, туалеты. Этапы переодевания и смены обуви должны быть разделены, чтобы избежать загрязнения технологической одежды и обуви микроорганизмами и механическими частицами.
7.2. Требования к помещениям для упаковки МИБП:
7.2.1. Помещения для упаковки МИБП должны быть достаточными по площади и обеспечивать условия для правильной организации технологических операций, включая перемещение МИБП и упаковочных материалов, а также хранения этикеток на внешнюю упаковку и упаковочных материалов.
7.2.2. Оборудование должно быть расположено таким образом, чтобы устранить опасность смешивания как различных МИБП, так и разных серий одного и того же МИБП.
7.2.3. В помещениях соблюдают санитарные требования по освещению, температурному режиму, влажности воздуха, вентиляции и т.д.
7.3. Требования к помещениям для хранения МИБП (склад готовой продукции):
7.3.1. Устройство и оборудование, эксплуатация помещений хранения МИБП должны обеспечивать сохранность МИБП.
7.3.2. В складском помещении поддерживают температуру и влажность воздуха в соответствии с инструкциями по применению хранимых препаратов и санитарными правилами, проверку которых осуществляют не реже 2 раз в сутки или автоматически регистрируют на пишущих устройствах. Для наблюдения за этими параметрами складские помещения обеспечивают термометрами и гигрометрами, которые закрепляют на внутренних стенах хранилища вдали от нагревательных приборов на высоте 1,5 – 1,7 м от пола и на расстоянии не менее 3-х метров от дверей. Термометры и гигрометры должны иметь автоматические датчики, установленные снаружи.
Для каждого помещения заводят журнал или карту учета температуры и относительной влажности.
7.3.3. Для поддержания чистоты воздуха помещения оборудуют приточно-вытяжной вентиляцией. Для организаций с малым объемом выпуска МИБП складские помещения могут быть заменены камерой Фриго, холодильной комнатой и т.д., хранение МИБП в которых должно быть под контролем температуры, влажности воздуха в соответствии с инструкциями по применению хранения МИБП и санитарными правилами.
7.3.4. Складские помещения обеспечивают необходимым количеством стеллажей, шкафов и поддонов. Установку стеллажей осуществляют таким образом, чтобы они находились на расстоянии 0,6 – 0,7 м от наружных стен, не менее 0,5 м от потолка и не менее 0,25 м от пола. Расстояние между стеллажами должно составлять не менее 0,75 м для обеспечения достаточного освещения и свободного доступа к препаратам.
Складские помещения содержат в чистоте, полы помещений не реже одного раза в день убирают влажным способом с применением разрешенных в установленном порядке моющих средств (в соответствии с СОП).
7.3.5. В складских помещениях МИБП размещают на стеллажах в контейнерах отдельно в соответствии с их номенклатурой, с соответствующей цветной маркировкой и с учетом установленных сроков хранения. Допускается размещение МИБП на поддонах, размещенных на полу, с соблюдением тех же правил.
7.3.6. На стеллажах, полках, шкафах прикрепляют стеллажную карту, в которой указывают наименование препарата, серию, срок годности, количество упаковок.
7.3.7. В процессе хранения ответственное лицо осуществляет регулярный визуальный контроль (не реже 1 раза в месяц) за состоянием внешней упаковки. При выявлении дефектов внешней упаковки – устранение их проводят в соответствии с СОП.
7.3.8. На складе готовой продукции категорически не допускается хранение сырья, материалов, полуфабрикатов МИБП и оборудования, не имеющего отношение к работе склада.
7.3.9. В помещениях хранения, а также на территории склада систематически проводят мероприятия по борьбе с грызунами, насекомыми и другими вредителями.
8.1. Оборудование должно быть сконструировано, смонтировано и размещено таким образом, чтобы:
8.2. Оборудование используют в строгом соответствии с назначением и инструкцией по эксплуатации, в процессе его установки проводят валидацию.
8.3. Монтаж оборудования по возможности производят так, чтобы автоматические и механические части, обвязка и сервисные зоны размещались вне чистой зоны, что позволит производить техническое обслуживание и ремонт вне последней. Все части оборудования, не требующие доступа в процессе производства, а также передающие устройства должны быть закрыты или отгорожены.
Если техническое обслуживание или ремонт оборудования выполняют в чистой зоне, применяют чистые инструменты и приспособления. После таких операций, перед началом производственного процесса всю чистую зону тщательно моют и дезинфицируют.
8.4. Оборудование должно легко подвергаться мойке и дезинфекции, содержаться в исправности и подвергаться санитарной обработке в соответствии с графиком.
8.5. Всему оборудованию проводят плановый профилактический ремонт и валидацию. Его использование, после таких мероприятий, разрешает отделение обеспечения качества.
8.6. Использование оборудования и аппаратуры, способных выделять волокна и др. механические частицы во внешнюю среду в чистых зонах, должно быть ограничено, а при проведении асептических операций полностью исключено.
8.7. Требования к элементам оборудования, соприкасающимся с МИБП:
8.8. Стерилизацию оборудования выполняют после полной разборки прибора.
8.9. Оборудование, размеры и конфигурация которого не позволяет простерилизовать его в автоклаве, подвергают паровой стерилизации на месте с подтверждением уменьшения в 106 раз количества микроорганизмов, наиболее устойчивых к паровой стерилизации.
8.10. Пар не должен служить источником загрязнения оборудования и продукта.
8.11. Для перекачивания или разлива препарата используют эластичные шланги с упругими, прочными стенками, поддающиеся многократной стерилизации. Прочность шлангов не должна меняться при длительном воздействии химических веществ, используемых в качестве инактиваторов, стабилизаторов и консервантов.
8.12. Узлы оборудования, соприкасающиеся с препаратом, должны быть съемными и выдерживать режим многократной стерилизации при 180ºС в течение 4 часов. Монтажная схема должна гарантировать, что каждая точка внутренних полостей аппарата, трубопроводов, запорной и регулирующей аппаратуры, а также других элементов технических систем работает в асептических условиях.
8.13. Герметизация оборудования и коммуникаций является обязательной предпосылкой работы в стерильных условиях.
8.14. Транспортирование МИБП по трубопроводам, а также рабочий режим аппаратов не должны нарушать стерильности продукта.
8.15. В процессе производства все части оборудования, контактирующие с продуктом, не должны нагреваться более чем до 32ºС.
8.16. Смазывающие вещества и охлаждающие жидкости не должны находиться в контакте с продукцией.
8.17. Установки для обработки воды должны гарантировать получение воды соответствующего качества. Они не должны работать с превышением их производительности.
Полученная вода должна храниться или циркулировать при температуре 80ºС или не более 4ºС, т.е. при условиях, предупреждающих микробный рост.
8.18. Химическую посуду тщательно моют в автоматах с использованием моющих средств с малым осаждением с последующим промыванием дистиллированной или деионизированной водой.
8.19. Фильтры для фильтрации МИБП, вводимых парентерально, не должны отделять волокна. Использование фильтров, отделяющих волокна, возможно только в том случае, если их нельзя заменить другими. В этом случае проводят дополнительную фильтрацию через фильтры, не отделяющие волокна, с размером пор не более 0,22 мк. Использование фильтров, содержащих асбест, с последующей очистительной фильтрацией или без нее разрешается только в том случае, если будут представлены доказательства, что другие фильтры влияют на качество продуктов.
8.20. Автоматическое, механическое и электронное оборудование, включая компьютерное, должно калиброваться и контролироваться в соответствии с программой обеспечения условий соответствующей эксплуатации.
8.21. Протоколы калибровки и контроля сохраняют в письменной форме в течение срока эксплуатации. При проведении контроля с помощью компьютера сохраняют резервный файл данных, введенных в компьютер.
8.22. Ферментеры, автоклавы, термостаты и др. оборудование должны быть снабжены записывающими устройствами. Целесообразно снабжение оборудования устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.
8.23. Весы и др. оборудование для измерения должны иметь необходимый диапазон измерения. Точность приборов должна обеспечивать соответствующие производственные или контрольные операции. Калибровка этого оборудования должна проводиться точно по графику.
8.24. Оборудование для мытья и стирки материалов, используемых в производственном процессе, должно быть подобрано и использоваться так, чтобы не создавать дополнительные источники загрязнения.
8.25. Установленные в производственном помещении трубы маркируют с указанием содержимого труб и направления потока.
8.26. Всему оборудованию, включая системы для стерилизации и фильтрации воздуха, обработки воды, дистилляторы, проводят плановый технический осмотр с документированием их дальнейшего использования.
8.27. Части оборудования, заполняемые в производственном процессе теми или иными МИБП или их составляющими, очищают сразу после завершения процесса. Это позволяет исключить перекрестное загрязнение последующих серий, особенно в случаях, где компоненты МИБП могут адсорбироваться на пластиковых линиях, и избежать размножения микроорганизмов и присыхания материала.
Процесс очистки должен приводить к полному удалению всех следов ранее изготовленного материала. После очистки в аппарате не должна оставаться влага, способствующая размножению бактерий и накоплению пирогенов.
8.28. При валидации и контроле методов очистки оборудования пробы с их поверхности берут тампонами или путем смывов.
8.29. Пробы берут с разных участков площадью 20х30 мм. В случае труднорастворимых продуктов предпочтительнее использовать тампоны.
8.30. Допустимые лимиты остаточных количеств смываемых продуктов должны быть установлены в СОП.
8.31. Оператор (или другое ответственное лицо) должен проверять оборудование до начала работы, обращая особое внимание на тщательность очистки оборудования. Средства очистки сами по себе не должны загрязнять продукт.
8.32. Оборудование, используемое для работы со стерильным материалом, проверяют микробиологическими методами в соответствии с СОП.
8.33. Хроматографическое оборудование может использоваться для очистки только одного препарата и должно очищаться и стерилизоваться после каждой серии. Особое внимание уделяют процессу деконтаминации и очистки при повторном использовании того же оборудования на нескольких стадиях производства.
8.34. Должны быть четко установлены продолжительность использования хроматографических колонок и методы стерилизации. Необходимо соблюдать соотношения между сорбционной способностью колонки и микробной или эндотоксиновой нагрузкой.
8.35. Мероприятия по уборке, очистке и эксплуатации оборудования должны быть изложены в письменной форме и находиться при оборудовании в виде инструкций и СОПов.
В упомянутых документах должны быть указаны:
8.36. Лица, ответственные за эксплуатацию оборудования, ежегодно составляют график контроля и профилактического ремонта оборудования.
8.37. Неисправное оборудование немедленно маркируется как дефектное, а ремонт его проводят в кратчайший срок. В случае невозможности ремонта это оборудование удаляют из зон производства и контроля.
9.1. В каждой организации по производству МИБП проводят валидацию систем обеспечения технологических процессов, всего технологического оборудования, процессов и методов контроля.
9.2. Валидации подлежат:
9.2.1. Чистые помещения и зоны.
9.2.2. Системы, обеспечивающие производство и имеющие непосредственное отношение к качеству МИБП, включая:
9.2.3. Технологическое оборудование, включая:
9.2.4. Технологические процессы, такие как:
9.2.5. Иммунологические, химические и физико-химические методы контроля качества готовых МИБП, исходного сырья, а также полуфабрикатов на всех стадиях технологического процесса, такие как:
9.3. На все объекты валидации должны быть СОПы, утвержденные в установленном порядке.
9.4. В каждой организации по производству лекарственных средств должен быть разработан валидационный план, в соответствии с которым проводится валидация конкретного оборудования, процесса или метода. Валидационный план утверждает заместитель руководителя по качеству.
Валидационный план относится ко всей организации, в нем указывают:
9.5. В организации по производству МИБП должно быть подразделение (или лицо), ответственное за проведение валидации МИБП. При необходимости организация может заключить договор на проведение валидации со сторонней организацией. Валидацию проводят в соответствии с СОП. Проведение валидации и ее правильность контролирует НОК в ходе инспектирования организации и анализа протоколов валидации. Протокол валидации подписывает лицо, ответственное за валидацию, и утверждает зам. руководителя по качеству.
9.6. Подразделение, ответственное за проведение валидации, выполняет следующее:
9.7. Требования к проведению валидации:
9.7.1. Валидацию проводят согласно утвержденной форме протокола валидации – документа, описывающего подробную процедуру и результаты валидации. Протокол включает в себя все детали проверки системы, оборудования или применимости процесса или метода перед тем, как их использовать.
9.7.2. Протокол валидации включает:
9.8. При валидации процесса необходимо использовать так называемый метод «худших случаев», когда процесс заведомо проводится в неблагоприятных условиях. Так, при валидации процесса разлива препарата следует предусмотреть его остановку из-за возможного отключения электроэнергии, снижение класса чистоты помещения с класса «А» до класса «В» из-за ухудшения работы системы вентиляции, нахождение в зоне разлива дополнительного персонала для устранения возможных неполадок и т.п. Валидацию процесса считают удовлетворительной, если он соответствует необходимым требованиям в условиях этих «худших случаев» три раза подряд.
9.9. При валидации методик контроля следует установить или подтвердить наличие таких характеристик методики, как сходимость, воспроизводимость, правильность, нижний предел детекции, устойчивость к изменениям внешних условий (например, изменение температуры и/или времени инкубации) в соответствии с НД.
9.10. Требования к порядку внесения изменений после валидации:
9.10.1. После проведения валидации никакие изменения не могут быть внесены в оборудование, процесс или в процедуру применения метода.
9.10.2. Для внесения необходимых изменений в организации разрабатывают специальную систему, которая должна включать:
9.11. Требования к повторной валидации:
9.11.1. Внеплановую повторную валидацию (ревалидацию) проводят в случаях:
9.11.2. Повторную валидацию (плановая и внеплановая) проводят в соответствии с настоящими санитарными правилами.
10.1. Организации по производству МИБП должны иметь метрологическую службу, осуществляющую задачи по обеспечению единства измерений в соответствии с законодательством.
10.2. Метрологическая служба действует в соответствии с Положением о метрологической службе организации.
10.3. В организациях по производству МИБП на всех этапах технологического процесса и в методах контроля качества МИБП используют средства измерения, прошедшие государственную метрологическую поверку (или калибровку).
10.4. Основными задачами метрологической службы организации являются:
10.5. При этом проверяют:
10.6. Помимо вышеперечисленного, в задачи метрологической службы входят:
11.1. Организация, выпускающая МИБП, должна иметь полный комплект оригиналов нормативных документов (НД) на всю выпускаемую номенклатуру МИБП. В случае единой для нескольких организаций инструкции по применению допускается наличие заверенной ксерокопии.
11.2. НД разрабатывают в соответствии с ФСП, РП, РД и инструкцией по применению.
11.3. Внесение изменений в тексты нормативных документов осуществляется только в установленном порядке. Любые исправления текста НД не допускаются.
11.4. На все операции, осуществляемые в конкретном подразделении, готовят СОП или инструкции, которые утверждаются руководителем организации-производителя или зам. руководителя по качеству. СОП и инструкции, касающиеся технологии производства МИБП, составляют на основании соответствующих разделов РП. СОП на методы контроля составляют на основании соответствующих разделов ФС (ФСП).
11.5. На каждую производимую серию МИБП оформляют протокол производства серии (история приготовления серии), в котором отражают все этапы технологического процесса.
11.6. Начало любого технологического процесса документально оформляют с обязательным указанием того, что оборудование и рабочая зона освобождены от предыдущей продукции, документов и материалов, не имеющих отношения к предстоящему производственному процессу.
11.7. В ходе технологического процесса во время каждого предпринимаемого действия информация о нем должна быть запротоколирована; по завершении операции протокол должен быть датирован и подписан лицом, ответственным за технологический процесс, и содержать следующую информацию:
11.8. На каждую произведенную серию оформляют следующие документы:
11.9. Сводные протоколы производства и контроля МИБП, а также протоколы производства МИБП подписываются заместителем руководителя по качеству.
11.10. В случае несоответствия серии МИБП требованиям ФСП при контроле в ОБТК данную серию бракуют. В журнале ОБТК делают соответствующую запись о направлении ее на переработку или уничтожение. Акт об уничтожении серии хранят в ОБТК.
11.11. Передачу сырья, материалов, полуфабрикатов и т.п., предусмотренные этапами технологического процесса, оформляют соответствующими направлениями, записями в журналах или другими принятыми в организации формами регистрации.
11.12. Все документы на серию каждого МИБП хранят, а именно:
Документы должны быть доступны в любое время для проверки национальным органом контроля МИБП.
11.13. Документы по рассылке препарата оформляют так, чтобы можно было в случае необходимости отозвать каждую направленную потребителю серию МИБП.
12.1. Стандартные образцы МИБП (СО МИБП) – средство измерения в виде определенного количества или свойства вещества, предназначенного для воспроизведения и хранения размеров величин, характеризующих свойства МИБП или его компонентов, значения которых установлены в результате метрологической аттестации.
Целью применения СО является количественное определение и единообразное обозначение активности МИБП или содержания в них тех или иных компонентов, а также определение метрологических характеристик (чувствительности, специфичности) диагностических методов.
Область применения СО þ контроль МИБП; СО не могут быть использованы в качестве лекарственных средств.
Основными аттестуемыми характеристиками СО являются специфическая активность, содержание антител, концентрация бактерий или активность действующего начала, а также однородность, стабильность и срок годности.
Различают 3 вида СО: международные (в данном документе не рассматриваются международные стандартные образцы), национальные (государственные) и СО организации.
12.2. Порядок разработки СО (национального стандартного образца – НСО или стандартного образца организации) предусматривает:
12.2.1. Составление программы разработки СО, которая должна включать:
12.2.2. Выполнение научно-исследовательских (экспериментальных работ).
12.2.3. Изготовление СО.
12.2.4. Проведение калибровки НСО по отношению к Международным стандартам, а СО организации – по отношению к НСО.
12.2.5. Установление срока годности СО методом ускоренного теста.
12.2.6. Разработку проекта нормативных документов на СО (свидетельство на СО и инструкцию по применению).
12.2.7. При разработке СО должно использоваться только валидированное оборудование и методы.
12.3. Порядок аттестации, утверждения и регистрации СО предусматривает:
12.4. На каждую упаковку СО наносят этикетку, содержащую следующий текст:
12.5. Переаттестацию СО после окончания срока годности проводят на основании результатов переаттестации их характеристик, после чего утверждают новый комплект документов на СО.
13.1. К производственным штаммам относят штаммы бактерий, вирусов, бактериофагов и др., которые используют для получения МИБП.
13.2. Каждый производственный штамм должен иметь паспорт, в котором отражают:
13.3. Контроль производственных штаммов осуществляет НОК (другая испытательная организация).
13.4. Организация-производитель получает производственные штаммы по запросу НОК (другой испытательной организации).
13.5. Новый штамм, предлагаемый в качестве производственного, с типоспецифической сывороткой к нему должен быть направлен с материалами по его изучению и паспортом в НОК (другую испытательную организацию) для аттестации, утверждения паспорта и последующего хранения.
13.6. Работу с производственными штаммами осуществляют в соответствии с настоящими санитарными правилами. Для ее проведения выделяют отдельное помещение с ламинарными установками, установленными в боксах с давлением воздуха; в предбоксах давления воздуха не должно быть.
13.7. Используемое оборудование, аппаратура, лабораторная посуда, спецодежда, инвентарь для уборки и т.п. должны быть предназначены только для работы с производственными штаммами.
13.8. Работу с производственными штаммами и субстратами, используемыми для их накопления, проводят в соответствии с СОП.
13.9. Порядок работы с производственными штаммами в процессе изготовления препарата должен быть отражен в соответствующих разделах РП.
14.1. На каждый вид исходного сырья, материалов и реактивов (далее материалов) организация, выпускающая МИБП, должна иметь нормативные документы (НД) и разработанную на ее основе спецификацию. Организация может включать дополнительные требования в спецификацию, согласовав их с поставщиком. Организация в случае необходимости может осуществлять инспектирование организаций-поставщиков.
14.2. Организация должна иметь перечень материалов, подлежащих входному контролю, с указанием контролируемых показателей.
14.3. Получение каждой серии материалов регистрируют. При этом проверяют совпадение сведений в бланке заказа, в накладной, на этикетках поставщика и в сопроводительных документах, целостность упаковки и этикеток, отсутствие загрязнений на упаковке, наличие документов, удостоверяющих качество полученных материалов (паспорт, сертификат).
14.4. Организация должна иметь СОП по обращению с материалами, предусматривающий порядок их заказа, приема, хранения, взятия образцов для контроля, порядок контроля, выдачи и транспортирования в производственные подразделения.
Полученные материалы должны быть снабжены этикеткой, содержащей следующую информацию:
14.5. Каждая серия полученных материалов подвергается входному контролю в ОБТК организации в соответствии с СОП и может быть использована только после разрешения ОБТК. Результаты контроля регистрируют.
14.6. Отбор проб для входного контроля должен проводиться в маркированные контейнеры в специально оборудованном помещении с соблюдением действующих санитарно-гигиенических норм, правил техники безопасности и условий, исключающих загрязнение сырья и обеспечивающих безопасность работающего персонала.
14.7. Материалы хранят в специальных помещениях, изолированных от основного производства, с соблюдением условий, обеспечивающих их сохранность в течение регламентированных сроков хранения и предотвращающих их смешивание и загрязнение. Для предотвращения смешивания и загрязнения сырья предусматривают отдельные помещения или участки приема, хранения и выдачи.
При хранении материалов к ним обеспечивают удобный доступ.
14.8. Материалы должны иметь специальную маркировку. Следует использовать цветные этикетки в процессе прохождения различных стадий контроля и в зависимости от его результатов: материалы находятся на карантине – желтый цвет, взяты на контроль – белый цвет (помечается каждая емкость, из которой взяты образцы на контроль), разрешено к использованию – зеленый цвет, забраковано – красный цвет.
Материалы, прошедшие входной контроль и разрешенные к использованию, хранят отдельно от материалов, которые находятся на карантине или были забракованы при контроле.
14.9. Забракованные материалы соответствующим образом маркируют и изолируют для предотвращения их случайного попадания в технологический процесс. Должно быть документированное подтверждение того, что забракованные материалы не использовались в технологическом процессе.
14.10. От каждой серии материалов, разрешенной к использованию в производстве и входящих в состав препарата, оставляют образцы в количестве, достаточном для проведения повторного контроля. Длительность хранения таких образцов определяют с учетом регламентированных сроков их годности. Сроки хранения указывают в соответствующем СОП. Образцы хранят в музее ОБТК.
14.11. Выдачу и баланс материалов регистрируют. Их доставку к производственному участку осуществляют в условиях, обеспечивающих сохранение свойств и в необходимых случаях безопасность для окружающей среды и персонала.
14.12. Все компоненты, входящие в состав нестерильных МИБП, регулярно подвергают проверке на микробную контаминацию.
Все компоненты, входящие в состав стерильных МИБП, регулярно подвергают проверке на стерильность или микробную контаминацию и при необходимости – на пирогенность. Допустимое количество микроорганизмов указывают в стандартах организации на каждый вид сырья. При необходимости проводят определение содержания механических включений в исходном сырье.
14.13. Особые требования соблюдают для материалов внутренней упаковки препаратов (ампулы, флаконы, банки, пробки и др.). Их изготавливают из материалов, разрешенных для использования в медицинских целях и не влияющих на качественные показатели и стабильность помещенных в них препаратов. Материалы внутренней упаковки, используемые в производстве МИБП, должны:
14.14. Температуру в помещениях для хранения материалов поддерживают в регламентированных пределах и постоянно регистрируют на записывающих устройствах или контролируют термометрами, установленными на разных уровнях и в разных участках помещения.
15.1. Для обеспечения выпуска МИБП, соответствующих требованиям нормативных документов, технологический процесс осуществляют в соответствии с действующим регламентом производства.
15.2. Любые изменения в технологическом процессе вносят в регламент и утверждают в установленном порядке:
15.2.1. Производственные штаммы микроорганизмов, маточные посевные серии и банки клеточных культур, используемых в производстве МИБП, хранят в изолированных помещениях. Доступ в помещения, где они хранятся, разрешается только определенному персоналу.
15.2.2. Для спорообразующих микроорганизмов выделяют строго предназначенные помещения и оборудование.
15.2.3. Не допускается одномоментное проведение в производственных процессах двух различных видов споровых микроорганизмов.
15.2.4. Для производства гомологичных сывороточных препаратов выделяют отдельное помещение и оборудование.
15.2.5. Все емкости, используемые в технологическом процессе, должны быть четко промаркированы.
15.2.6. При производстве стерильных МИБП создают зоны с положительным давлением. На участках, где используют патогенные микроорганизмы, требуется создание зон отрицательного давления. ;Воздух помещений, где проводят работы с патогенным материалом, не должен рециркулировать.
15.2.7. Помещения, предназначенные для использования субстанций животного происхождения и микроорганизмов, не имеющие непосредственной связи с основным производственным процессом, должны быть изолированы и иметь автономную систему вентиляции и отдельный персонал.
15.2.8. Приготовление буферных растворов, питательных сред и т.п. осуществляют в специальных помещениях, не имеющих непосредственного отношения к производственному процессу.
15.3. Все операции технологического процесса выполняет и контролирует квалифицированный персонал с использованием предусмотренного оборудования и приборов в специально предназначенных для этих целей помещениях. На каждую операцию разрабатывают СОП, выполнение каждой операции регистрируют в протоколах производства серии и журналах, куда заносят также любые отклонения в процессе выполнения технологической стадии или операции. Обо всех отклонениях в технологическом процессе докладывают старшему по смене и руководителю отделения.
15.4. До начала любой операции технологического процесса необходимо убедиться в том, что рабочая зона, технологическое оборудование и контрольно-измерительные приборы подготовлены в соответствии с установленными требованиями (РП, СОП, инструкции по эксплуатации). Необходимо убедиться, что сырье, материалы, вспомогательные и упаковочные материалы прошли соответствующий контроль и разрешены ОБТК к использованию.
15.5. При проведении технологического процесса производства МИБП обеспечивают следующие условия:
15.5.1. Поточность технологического процесса, исключающую возможность перекреста промежуточных продуктов и полуфабрикатов, получаемых на разных стадиях производства. Особое внимание обращают на данные требования при производстве препаратов, в основе изготовления которых предусмотрено использование патогенных штаммов или токсинов. Важнейшим требованием такого производства должно быть полное разделение участков, где проводят работу с патогенными штаммами, токсинами, от участков производства инактивированного полуфабриката или готового препарата.
15.5.2. Исключение возможности контаминации препарата на всех этапах его производства должно быть осуществлено следующими мерами:
Допускается цикличность использования оборудования для последовательного производства нескольких препаратов при исключении возможности перекрестной контаминации, что должно быть подтверждено протоколом соответствующей проверки.
15.5.3. Внесение взвешенного и/или отмеренного сырья (реактивов, полуфабриката) на этапах производства при получении каждой серии препарата должно осуществляться уполномоченным персоналом цеха в соответствии с СОП. Эту работу должен проводить один сотрудник под контролем другого.
15.5.4. Сроки и условия хранения полуфабрикатов должны соответствовать требованиям регламента.
15.5.5. Качество продукта на отдельных этапах технологического процесса должно контролироваться в полном объеме, предусмотренном нормативными документами. Результаты контроля должны регистрироваться в протоколах производства серии.
15.5.6. Забракованные полуфабрикаты и готовые препараты должны быть зарегистрированы, промаркированы и изолированы от пригодных для производства в соответствии с СОП. Они должны храниться в условиях, исключающих их использование в производственном процессе вплоть до принятия решения о возможности утилизации забракованной продукции.
15.5.7. Уничтожение забракованной продукции осуществляет специально организованная комиссия, которая составляет акт об уничтожении продукции.
15.5.8. Продукция, подлежащая розливу или фасовке (таблетки, свечи и др.), должна храниться в надлежащих условиях, обеспечивающих сохранение ее свойств.
15.5.9. На каждом этапе технологического процесса необходимо регистрировать объем выхода продукции и сопоставлять его с регламентированным выходом. В случае выявления существенных различий необходимо приостановить выпуск продукции или дальнейшую отработку полуфабриката до выявления причин такого несоответствия и их устранения.
15.6. С целью предотвращения выпуска готового продукта, не соответствующего ФСП, проводят постадийный контроль процесса производства, который осуществляется в соответствии с регламентом производства и СОП сотрудниками производственного участка (постоянно) и/или ОБТК.
15.6.1. В ходе постадийного контроля ОБТК проверяет:
15.6.2. Результаты постадийного контроля отражают в протоколе производства серии. При обнаружении отклонений от режимов и норм технологического процесса должны быть приняты меры в соответствии с СОП. Все отклонения регистрируют в соответствующих протоколах и о них своевременно информируют руководителя организации.
15.6.3. В случае обнаружения нарушений сотрудник ОБТК в книге предложений ОБТК указывает сроки их устранения.
15.6.4. С целью обеспечения стабильности технологического процесса рекомендуется при производственных операциях использовать для анализа компьютерные программы и статистические методы, позволяющие своевременно выявлять отклонения от нормального хода технологического процесса, устанавливать причины его нарушения.
15.6.5. Готовый препарат (серия) передают на контроль в ОБТК после окончания всех видов контроля, предусмотренного ФСП, полностью промаркированный и упакованный во внешнюю упаковку. Выемку препарата на контроль в ОБТК, юридических образцов, образцов, предназначенных для отправки в НОК, осуществляет ОБТК с регистрацией в специальном журнале.
15.7. Требования к маркировке и упаковке:
15.7.1. В организации должны быть инструкции, отражающие правила приемки и идентификации упаковочных и маркировочных материалов, проверки работы оборудования, порядок работы при упаковке и маркировке и организации рабочих мест.
15.7.2. Готовый продукт должен иметь четкую маркировку. Содержание маркировки и оформление надписей должны соответствовать требованиям, установленным действующей нормативной документацией на конкретные виды препаратов.
15.7.3. Изготовление и входной контроль этикеток и других печатных материалов организуют таким образом, чтобы избежать возможности их смешивания и/или перепутывания.
15.7.4. Этикетки, другие печатные материалы и клише для маркировки и маркированные внешние упаковки хранят в опечатанных контейнерах в закрытом под замком помещении. Этикетки и другие маркировочные материалы, предназначенные для каждого наименования препарата, хранят отдельно. Их передача на производство может быть разрешена только при наличии соответствующего письменного распоряжения ОБТК.
15.7.6. Транспортирование этикеток из помещения для хранения к линии маркировки и упаковки организуют так, чтобы гарантировать невозможность их смешивания или замены этикетками, предназначенными для маркировки других МИБП.
15.7.6. Неиспользованные или вышедшие из употребления этикетки, маркированные упаковочные материалы подлежат возвращению в ОБТК для уничтожения, что документально оформляют в соответствии с СОП.
16.1. Виварий размещают в отдельном изолированном от других производственных помещений здании, имеющем автономные системы вентиляции.
16.2. Помещения для содержания животных должны включать изолированные комнаты для карантина вновь поступивших животных.
16.3. Виварий должен быть обеспечен квалифицированными кадрами, включая ветеринарного врача и технический персонал.
16.4. Санитарно-гигиеническое состояние вивария должно соответствовать требованиям к условиям содержания различных групп животных.
16.5. Для работы с микроорганизмами различных групп патогенности создают условия, соответствующие требованиям СП по работе с возбудителями 1, 2, 3 и 4 групп патогенности.
16.6. Виварий обеспечивают боксовыми помещениями для работ, требующих особых условий.
16.7. В помещениях, где проводят работу с инфекционным материалом, необходимо иметь дезинфицирующий раствор с указанием срока его изготовления и окончания срока годности.
16.8. На каждой клетке с животными прикрепляют этикетку с указанием номера клетки, названия опыта, даты начала и окончания, даты заражения, ф.и.о. ответственного сотрудника, чем и когда заражены животные.
16.9. В виварии должны быть:
16.10. Виварии оборудуют холодильными камерами для хранения трупов животных.
16.11. Виварии обеспечивают специальным оборудованием для дезинфекции клеток и условиями для утилизации отходов и трупов животных.
16.12. На все манипуляции, проводимые в виварии, должны быть СОП.
16.13. Виварии должны иметь документы, содержащие информацию:
17.1. Во всех организациях, производящих МИБП, проводят внутреннюю инспекцию, целью которой является оценка производителем соответствия условий производства и контроля МИБП положениям настоящего документа, РП на каждый производимый препарат.
17.3. Программа и план проведения внутренней инспекции составляют с учетом наиболее ответственных и наиболее уязвимых участков производственного процесса и включают все подразделения организации.
17.4. В организации составляют и утверждают инструкции по проведению внутренней инспекции, которые должны включать следующее: