На протяжении 200 с лишним лет (Эпоха современной вакцинопрофилактики началась 14 мая 1796 года, когда английский врач E.Jenner (1749-1823) привил мальчика против оспы и продемонстрировал позднее невосприимчивость ребенка к этой инфекции.) для профилактики инфекционных болезней использовались и используются вакцины, вызывающие формирование специфического иммунного ответа и иммунологической памяти к конкретному патогену, памяти, которая активируется при встрече микроорганизма с этим патогеном, что приводит к быстрому (до развития заболевания) распознаванию и удалению патогенна.

В  конце XX века стало очевидным, что традиционные вакцины – индукторы приобретенного (адаптивного) иммунного ответа, не всегда способны обеспечить эпидемиологическое благополучие. По мнению экспертов ВОЗ, России и США в любой момент, в любой точке Земного шара может возникнуть тяжелая эпидемия, возбудителем которой станет ранее неизвестный патоген, занесенный из природных резервуаров [1,3]. Другими источниками неизвестных патогенов могут стать действия биотеррористов, использующих в своих целях микроорганизмы, модифицированные в лабораториях или микроорганизмы, против которых нет средств иммунобиологической защиты. Для защиты от неизвестных патогенов по мнению ведущих специалистов требуется новый класс вакцин со следующими характеристиками: они должны вызывать быструю (в течение минут или нескольких часов) защиту от любого патогенна, прежде всего бактерий или вирусов [3,4]. Иными словами – новый тип вакцины должен создавать быструю и неспецифическую иммунологическую защиту от инфекции.

Нами сформулирована концепция конструирования нового типа вакцин для создания быстрой, неспецифической иммунологической защиты от патогенов путем активации системы врожденного иммунитета. Правомерность концепции подтверждена результатами экспериментов на животных и материалами, полученными при применении созданного на базе концепции препарата человеку.

1. Формула концепции.

Быстрая защита от любого патогена (в течение часов с момента инвазии) может быть создана путем стимуляции системы врожденного иммунитета с помощью препаратов микробного происхождения, несущих консервативные, присущие только микроорганизмам патоген-ассоциированные молекулярные структуры, которые распознаются рецепторами системы, что приводит к выявлению патогена (сигнал опасности), активации эффекторных механизмов системы в течение часов и пуску процессов, ведущих к элиминации патогена и формированию протективного (адаптивного) иммунитета против конкретного патогена в течение 7-14 дней.

В  свете современных знаний основным элементом вакцин нового типа – активаторов системы врожденного иммунитета, являются лиганды (патоген-ассоциированные молекулярные структуры микроорганизмов), взаимодействующие с образ распознающими рецепторами, прежде всего с Toll-подобными рецепторами, макроорганизма.

Несомненно, в ходе быстрого расширения знаний о врожденном иммунитете представления о способах и средствах активации этой системы будут развиваться, однако основная идея – активация системы врожденного иммунитета с помощью патоген-ассоциированных молекулярных структур микроорганизмов, по нашему мнению, остается неизменной.

2. Положения теории врожденного иммунитета, которые использовали при разработке концепции.

Согласно современным представлениям, иммунная система у 2% многоклеточных организмов, в том числе и человека, состоит из двух взаимосвязанных элементов – врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета [5-9]. К системе врожденного иммунитета относят кожу и слизистые, такие гуморальные факторы как комплемент, лизоцим, растворимые рецепторы для патогенов и многочисленные клеточные элементы – макрофаги (МФ), дендритные клетки (ДК), тучные клетки (ТК), моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, естественные киллеры (ЕК), В-1 клетки; Тgd-лимфоциты.

Общепризнано, что одной из функций врожденного иммунитета является распознавание и элиминация в первые часы после заражения вторгшегося патогена и выработка сигналов, обуславливающих формирование специфического иммунного ответа [5-9].

Активация врожденного иммунитета сопровождается развитием следующих событий. Опсонизацией микроорганизмов, активацией системы комплемента и системы коаглютинации, фагоцитозом, секрецией провоспалительных цитокинов, усилением апоптоза, хемотаксисом в очаг поражения из крови нейтрофилов, а затем моноцитов, развитием локальных сосудистых реакций в очаге поражения.

Эффекторная функция врожденного иммунитета неспецифична. Она реализуется за счет механической защиты от патогенов (кожа, слизистые); фагоцитоза (ДК, МФ, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы); разрушения инфицированных клеток (комплемент, ЕК), секреции цитокинов (прежде всего IFN типа 1), синтеза антибактериальных пептидов (дефензинов) и хемокинов.

Врожденный иммунитет распознает консервативные, присущие только микроорганизмам, и отсутствующие у позвоночных (от мыши до человека), молекулярные структуры, обозначаемые в современной литературе термином патоген-ассоциированные молекулярные структуры (ПАМС) (patogen associated molecular patterns). Эти структуры распознаются специальными рецепторами – образ распознающими рецепторами (pattern recognition receptors – PRR). PRRs рассматриваются как носители эволюционной памяти многоклеточных организмов о том, что такое «свое» и как оно отличается от «чужого».

Описано несколько групп PRRs: растворимые, экспрессированные на клеточных мембранах и локализованные внутриклеточно [5-12].

Растворимые PRRs играют роль опсонинов. Они связываются с поверхностью микроорганизмов, что способствует их фагоцитозу. К растворимым рецепторам относят компонент Clq комплемента, С-реактивный белок, ЛПС-связывающий белок, маннозосвязывающий лектин.

Перечень рецепторов врожденного иммунитета, описанных к настоящему времени, приведен в табл. 1.

Литература последних лет сконцентрирована на Toll-подобных рецепторах (Toll-like receptors – TLR), характеризуемых как ключевой элемент распознавания «чужого» системой клеток хозяина врожденного иммунитета.

Toll-рецепторы рассматриваются в качестве древнего механизма узнавания «чужого» и сигнализации о проникновении в организм «чужого», представляющего опасность для этого организма. Как правило, в качестве «чужого» рассматривают патогенные и условно патогенные микроорганизмы. Однако в последние годы стало очевидным, что TLRs могут распознавать ряд эндогенных продуктов, появление которых свидетельствует о присутствии иной (не инфекционной) опасности. К эндогенным активаторам врожденного иммунитета относят белки теплового шока и мочевую кислоту, а так же продукты некроза и апоптоза [13]. Рассмотрение проблемы эндогенных активаторов врожденного иммунитета не входит в задачи настоящей статьи.

TLRs описаны у всех многоклеточных организмов, включая растения, беспозвоночных и позвоночных животных. У человека выявлено 11 TLRs, у мыши – 12. Человеческие и мышиные рецепторы сходны по многим признакам, но не идентичны. Они не клональны и кодируются неперестроенными генами «зародышевого генома».

Строение Toll-рецепторов описывают следующим образом. Они состоят из 2-х доменов. Внеклеточный содержит варьирующее число лектиновых повторов. Предполагают, что эти повторы обеспечивают прямое взаимодействие с лигандами микроорганизмов или их продуктов. Цитоплазматический участок (домен) TLR сходен с цитоплазматическим доменом рецептора IL-1 (отсюда название Toll/interleukin-1 receptor – TIR). Через цитоплазматический домен начинается трансляция сигналов активированных TLRs.

Передачу сигналов внутри клетки, несущей TLRs, представляют как последовательную активацию цитоплазматических адапторных молекул (MyD88 и др.), киназ (МАРК) и ядерного фактора транскрипции (NF-kB) [6-9,13].

Аббревиатура MyD88 используется для обозначения миелоидного дифференцированного фактора 88. Этот фактор до последнего времени рассматривался как универсальная адапторная молекула. Недавно были описаны еще три вида адаптерных молекул – MAL/TIRAP, TICAM-1 (TRIF) и TICAM (TRAM). Все перечисленные адаптерные молекулы выявлены в ДК.

В  настоящее время полагают, что существует два вида пути передачи сигналов – МуD88-зависимый и МуD88-независимый. Последний путь предполагает использование других (не MyD88) адапторных молекул, их сочетаний друг с другом или с MyD88.

Открытие МуD88-независимого пути дает основание думать, что разные TLRs генерируют разные сигналы после распознавания различных патогенов, что обуславливает развитие неодинаковых биологических эффектов. Так, передача сигнала через MyD88 ведет к активации фактора NF-kB и киназы МАРК, но не вызывает секрецию IFN типа 1 мДК. Индукция синтеза IFNb при активации TLR3 сопряжена с активацией адапторных молекул TICAM-1. Необходимо иметь в виду, что вопрос о разнообразии сигналов TLR находится на самом раннем этапе разработки.

Toll-подобные рецепторы экспрессированы главным образом на клетках системы врожденного иммунитета – МФ, ДК, ТК, нейтофилах, моноцитах, а также на В- и Т-лимфоцитах (табл. 2). Существует предположение, что TLR (по крайней мере, одна субпопуляция) присутствуют на мембранах любых клеток человеческого организма. Опубликованы сообщения о выявлении TLRs на поверхности эпителиальных клеток кишечника, керацитов кожи и клетках микроглии.

Экспрессия TLRs на мембранах клеток иммунной системы относительно невелика. Так, на поверхности моноцитов выявлено от нескольких сот до нескольких тысяч таких рецепторов. В то же время на поверхности указанных клеток выявляют в среднем 3x105 адгезивных молекул CD44.

Уровень экспрессии TLRs зависит от природы клетки-носителя, стадии ее развития (дифференцировка, созревание), характеристики действующих цитокинов и свойств распознаваемых бактериальных лиганд. В табл. 2 приведены примеры, иллюстрирующие сказанное.

Toll-подобные рецепторы неодинаково представлены в разных субпопуляциях ДК. Миелоидные ДК экспрессируют на клеточных мембранах TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, а в эндоплазме – TLR3 и TLR8. Плазмоцитоидные ДК обладают TLR7 и TLR9, расположенными в цитоплазме.

ПАМС, распознаваемые TLRs, описаны у многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, ряда оболочных вирусов, некоторых грибов и отдельных простейших. Несомненно, и другие микроорганизмы имеют лиганды для Toll-подобных рецепторов.

* Респираторно-сентициальный вирус
** Синтетический препарат с антивирусной активностью

Анализ материалов табл. 3 позволяет констатировать следующее.

Лигандами для TLR являются повторяющиеся молекулярные карбогидратные и липидные структуры, однанитевая (sRNA) и двунитевая (ssRNA) РНК, cytosine phosphate guanosine (CpG) мотив ДНК. Имеются данные, что с TLR7 взаимодействует синтетический препарат с антивирусной активностью (imidizoquinoline).

Один рецептор может распознавать лиганды, выявляемые у разных микроорганизмов. Для TLR2 описано взаимодействие с лигандами бактерий, вирусов, несовершенных дрожжей и простейших. TLR4 взаимодействует с ЛПС бактерий, F протеином (белком слияния) респираторно-синцитиального вируса и оболочным белком ММТ вируса (mouse mammary tumor virus).

В  большинстве случаев TLRss функционируют как гомодимеры. Однако для того, чтобы TLR1 и TLR6 распознали лиганды и начали транслировать сигналы, требуемые для синтеза цитокинов, необходимо образование пар (гетеродимеров) типа TLR1/TLR2 или TLR1/TLR6 [10]. Показано, что при образовании гетеродимер расширяется спектр лиганд, распознаваемых сочленами пары. Высказывается предположение, согласно которому именно коэкспрессия TLR2 с другими Toll-подобными рецепторами лежит в основе способности этого рецептора распознавать лиганды у различных микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, простейших). Продемонстрировано, что гетеродимеризация TLRs ведет не только к расширению спектра распознаваемых лиганд. При образовании пар выявлено изменение функций составляющих. Так, при комбинации TLR1 и TLR2 наблюдается подавление, а при сочетании TLR2 и TLR6 усиление опосредуемого TLR2 сигнала на модулин. Описана ассоциация TLR1 с TLR4. При этом выявленное угнетение сигналов TLR в эндотелиальных клетках. На основании данных о свойствах TLR1 допускается возможность существования у Toll-подобных рецепторов еще и регуляторной функции.

Совокупность изложенных факторов позволяет высказать следующее предположение. Для создания быстрой и неспецифической защиты против патогенов следует использовать набор бактериальных антигенов, несущих панель патоген-ассоциированных молекулярных структур, которые являются лигандами для достаточно хорошо охарактеризованных девяти Toll-подобных рецепторов: TLR1 – TLR9. Весьма вероятно, что такая комбинация антигенов будет создавать быструю защиту не только против бактерий, но и против вирусов, поскольку некоторые бактериальные лиганды (ЛПС, CpG мотив бактериальной ДНК) распознаются TLR2, TLR4 и TLR9, которые взаимодействуют с гликопротеинами вирусных оболочек и CpG молекулами.

Как будет показано ниже, часть высказанных предположений подтверждают результаты опытов на мышах и данные, полученные при исследованиях в клинике.

3. Экспериментальные и клинические данные, подтверждающие концепцию.

3.1. Результаты исследований с рекомбинантными прововоспалительными цитокинами и синтетическими лигандами для TLR.

Накоплена обширная литература, свидетельствующая о том, что провоспалительные цитокины усиливают иммунный ответ и способствуют формированию неспецифической резистентности к инфекциям, вызываемым широким кругом патогенов [14]. Наиболее подробно исследована роль IL-1a, IL-1b, TNF-a, IRN-g, IL-12 И IL-18.

В табл. 4 суммированы опубликованные в последние годы результаты, полученные при использовании 5 рекомбинантных интерлейкинов при экспериментальных инфекциях. Эти данные демонстрируют следующее. Исследованные провоспалительные цитокины создают в системе in vivo неспецифическую защиту против многих патогенов. Так, INFy эффективен при заражении лабораторных животных грамположительными кокками (S.aureus и др.), грамотрицательными аэробными палочками (P.aeruginosa и др.), грамотрицательными факультативно-анаэробными палочками (E.coli и др.), грамположительными палочками правильной формы (L.monocytogenes), грамположительными палочками неправильной формы (M.tuberculosis), хламидиями (C.trachomatis), грибами (C.albicans и др.) и простейшими (T.gondii).

Таким образом, в условиях эксперимента продемонстрирована способность 5 провоспалительных цитокинов защищать лабораторных животных от инфекций, вызванных бактериями (15), несовершенными дрожжами (8) и простейшими (1). Сказанное относится к опытам с использованием рекомбинантных цитокинов.

Обращает на себя внимание тот факт, что при инфекции, возбудителем которой является один микроорганизм, например K.pneumoniae, защиту создают разные цитокины. В рассматриваемом случае это относится к IL-1, TNFa, IFNg и IL-12.

Полагают, что при формировании неспецифической резистентности под влиянием IL-1, TNFa, IFNg и IL-12 действуют общие механизмы. Невосприимчивость к инфекции при применении IL-1, TNFa, IFNg связывают с мобилизацией и активизацией фагоцитирующих клеток системы врожденного иммунитета – макрофагов, моноцитов, гранулоцитов и нейтрофилов. Следует подчеркнуть, что активированные цитокинами клетки не во всех случаях приобретают способность разрушать патогенны. Так, обработанные TNFa макрофаги разрушали L.pnemoniae, L.monocytogenes, но были совершенно неактивны в отношении микобактерий.

Описаны и другие, более сложные механизмы антиинфекционного действия провоспалительных цитокинов. Продемонстрировано, что IL-1 вызывает синтез IL-6, который обуславливает появление белков острой фазы, являющихся растворимыми рецепторами для патогенов. Эти рецепторы связывают широкий круг патогенов и опсонизируют их для фагоцитоза и/или лизиса с участием комплемента. Неспецифическое защитное действие TNFa, помимо активации фагоцитирующих клеток, связывают и с его способностью индуцировать синтез IL-1, IFNg, IL-6, IL-12 и GM-CSF. Протективный эффект IL-12 и IL-18 рассматривают как результат запуска синтеза IFNg, TNFa и IL-1b в первом случае и TNFa – во втором.

Ряд авторов опубликовал результаты экспериментов, в которых исследовали резистентность к патогенам после введения синтетических лиганд для конкретных TLR [4]. В обобщенном виде эти результаты представлены в табл. 5. Из данных табл. следует, что активация TLR9 с помощью CpG (cytosine phosphate guanosine) сопровождается уменьшением тяжести и сокращением продолжительности инфекций, вызванных представителями рода Listeria, Francisella, а также М. tuberculosis, возбудителей лейшманноза и малярии. Иными словами активизация одного сигнального рецептора ведет к созданию защиты как против ряда бактерий, вируса гриппа, так и некоторых простейших. Защита против гриппозной инфекции и инфекции листериями формируется после введения животным синтетического аналога липида А – лиганды для TLR4. При инокуляции полиинозин цитозина (синтетический аналог однанитевой РНК), который распознается TLR3, наблюдали уменьшение в легких титра вируса гриппа.

* Синтетический аналог ss РНК
** Cytosine phosphate guanosine
*** СПЖ – средняя продолжительность жизни

3.2. Опыты с поликомпонентной вакциной из антигенов условно патогенных бактерий («Иммуновак ВП-4»).

В Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова РАМН разработана поликомпонентная бактериальная вакцина «Иммуновак ВП-4» (в дальнейшем – ВП-4) (Вакцина разрешена для применения в практике. Приказ МЗ РФ №270 от 17.11.1993 г.). Вакцина состоит из антигенных комплексов S.aureus, E.coli, K.pneumoniae и Proteus vulgaris. Она создает эффективную протективную защиту против перечисленных патогенов и, являясь сильным иммуномодулятором, корригирует вторичные иммунодефициты [15].

Собственные данные и данные литературы свидетельствуют о том, что ВП-4 несет большой набор ПАМС, которые теоретически могут взаимодействовать как с гомодимерами, так и гетеродимерами образ распознающих Toll-подобных рецепторов. (табл. 6).

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что некоторые лиганды (ЛПС, мотив CpG бактериальной ДНК, пептидогликан) взаимодействуют с рецепторами, распознающими ПАМС вирусов (TLR2, TLR4, TLR9).

Многие ПАМС обсуждаемой вакцины являются лигандами для TLR2. Выше были приведены данные, свидетельствующие о том, что TLR2 участвует в активации врожденного иммунитета при инфекциях, вызываемых не только бактериями и вирусами, но некоторыми грибами и простейшими. Однако вопрос о формировании быстрой защиты при запуске сигналов через TLR2 практически не изучен.

Ранее нами и нашими коллегами было показано, что ВП-4 активирует врожденный иммунитет [16]. Под влиянием этой вакцины начинается процесс созревания ДК, на мембранах которых экспрессируются костимулирующие молекулы (CD40⁺, CD80⁺, CD86⁺) и молекулы антигенного представления (МНС I MHC II); запускается процесс синтеза провоспалительных цитокинов и возрастает цитотоксическая активность ЕК.

На рис. 1 приведены данные, характеризующие динамику синтеза цитокинов у мышей после инокуляции ВП-4 или заражения S.typhimurium. При рассмотрении приведенных фактов обращают на себя внимание следующие факты. (1) Комплекс бактериальных антигенов и живые микроорганизмы индуцируют быстрый цитокиновый ответ – первые молекулы выявляются уже через час. (2) Спектр цитокинов, появляющихся после воздействия как комплекса антигенов, так и живых микроорганизмов, сходен. Он представлен провоспалительными цитокинами (TNFa, IL-6), цитокинами-организаторами лимфоцитарного иммунного ответа (IL-12), цитокинами медиаторами иммунного воспаления (IFNg) и противовоспалительными цитокинами (IL-10) (Классификация Р.М. Хаитова, Г.А. Игнатьевой, И.Г. Сидоровича [5]).

На фоне инкубационного периода инфекции S.typhimurium доминируют IL-12 и IFNg. Вакцина стимулирует максимальный синтез IFNg, IL-12 и IL-10, причем противовоспалительный цитокин IL-10 появляется в высоких титрах уже через 1 час после введения препарата.

На рис. 2 приведены данные, свидетельствующие о том, что активация врожденного иммунитета под влиянием поликомпонентной бактериальной вакцины сопровождается формированием выраженной резистентности к гетерологичному патогену S.typhimurium. Невосприимчивость к инфекции прослеживали в течение 96 часов после инокуляции ВП-4. В указанный отрезок времени все вакцинированные животные оставались живы, тогда как в контрольной группе летальность нарастала с 1 г/о (24 ч.) до 83% (96 ч.). Корреляции между уровнем цитокинов в организме мышей и их устойчивостью к патогену не выявлена. Инфекция не развивалась при низком содержании цитокиновых молекул (24 ч.) и при максимальной концентрации IFNg.

3.3. Данные об эффективности вакцины «Иммуновак ВП-4» при профилактике ОРЗ у детей.

(Исследования проводили в рамках программы клинических испытаний вакцины, одобренной Комитетом иммунобиологических препаратов при Минздраве РФ (решение от 09.07.1993 г. и от 27.10.1999 г.). Все использовавшиеся образцы прошли контроль в ГУ научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича Минздравсоцразвития РФ).

Первоначально была изучена способность вакцины ВП-4 защищать от ОРЗ детей, посещающих дошкольные учреждения. В группу наблюдения входили длительно и часто болеющие дети, у которых в течение года регистрировали несколько (< 5) эпизодов респираторной инфекции. Согласно данным литературы у таких детей, как правило, выявляются вторичные иммунодефициты [16].

Общепризнано, что в группу ОРЗ входят заболевания со сходной клинической картиной, но различающиеся по этиологии [17]. В настоящее время возбудителями ОРЗ называют более 200 патогенов, в том числе около 150 вирусов, многие бактерии и разнообразные комбинации вирусов и бактерий (рис. 3). Очевидно, что при такой полиэтилогичности невозможно использование традиционных вакцин для иммунологической защиты от ОРЗ. С теоретической точки зрения профилактика острых респираторных инфекций должна базироваться на применении препаратов с доказанной способностью активировать врожденный иммунитет. Первые данные, подтверждающие правомерность высказанного предложения, приводятся ниже.

Было проведено три серии исследований с охватом прививками 227 человек. 215 дошкольников входили в группу контроля. Детей вакцинировали в соответствии с Инструкцией по применению препарата, утвержденной Мнздравом РФ (18.09.1996 г.). Каждый ребенок получал вакцину сначала 3 раза интраназально (1-2 капли в носовой ход), а затем 8 раз через рот (первая доза 0,5 мл; вторая – 1 мл; третья – 2 мл; четвертая-восьмая – 5 мл). Интервалы между аппликациями препарата – 3 дня.

Привитых и не привитых детей наблюдали в течение I или 14 месяцев. Диагноз ОРЗ ставили на основании клинических данных. Результаты обсуждаемых исследований обобщены в табл. 7. Они свидетельствуют о том, что при многократном применении препарата ВП-4 у детей формируется выраженная невосприимчивость к острым респираторным инфекциям, которая, постепенно угасая, сохраняется до 14 месяцев (срок наблюдения). Число длительно и часто болеющих дошкольников в группе вакцинированных уменьшалось по сравнению с контрольной группой в 3 – 8,4 или 3 – 11,4 раза. Максимальную защиту наблюдали в первые 7 месяцев после завершения курса прививок. Индекс эффективности колебался в разных группах от 8,4 до 11,4.

* Первая цифра – абсолютное число, в скобках – значение в процентах
** На ребенка в исследуемой группе
*** Уменьшение значения относительных показателей заболеваемости в группе привитых по сравнению с непривитыми.

Индуцированная препаратом ВП-4 невосприимчивость к ОРЗ к исходу 14 месяцев снижалась, но оставалась на значимом уровне. [3,1].

Ряд авторов показал, что вакцина ВП-4 предупреждает развитие ОРЗ у детей с хронической патологией. И.И.Балаболкин и др. изучали частоту респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой после применения вакцины ВП-4. Согласно их данным число эпизодов ОРЗ у привитых уменьшилось в 6,3 раза по сравнению с контрольной группой. Затем этот показатель снижался до 2,9 и сохранялся на таком уровне в последующие 9 месяцев [18] (рис. 4).

Щербакова Б.В. исследовала число и длительность (в днях) эпизодов у длительно и часто болеющих детей [19]. Под наблюдением находились дошкольники (40), привитые ВП-4 по официальной схеме, и представители контрольной группы (40), которым вводили адаптогены.

Как видно из материалов рис. 5 среди вакцинированных число длительно и часто болеющих уменьшилось на 76%, а среди тех, кому вводили адаптогены, заболеваемость снижалась на 30%. Под влиянием вакцинации длительность эпизодов ОРЗ сокращалась с 16 до 6,8 дней. Адаптогены практически не влияли на этот показатель.

Изложенные материалы о результатах клинических испытаний эффективности препарата ВП-4 выглядят противоречиво, если рассматривать их в свете современных иммунологических знаний. С одной стороны они подтверждают положение, согласно которому активация врожденного иммунитета препаратами, несущими патоген-ассоциированные молекулярные структуры, должна вести к формированию неспецифической антиинфекционной защиты. С другой стороны рассматриваемые материалы не соответствуют постулату о быстром развитии неспецифической резистенции и быстрому ее угасанию. Действительно, вакцина ВП-4 индуцирует формирование невосприимчивости к ОРЗ, возбудителями которых являются многочисленные вирусы и бактерии, но эта невосприимчивость вопреки теории прослеживается в течение месяцев.

Противоречие может быть устранено, если допустить, что формирование неспецифической резистенции под влиянием ВП-4 происходит не только за счет активации врожденного иммунитета, но и благодаря действию других механизмов. В рассматриваемом случае таких механизмов может быть несколько. Во-первых, ВП-4, являясь иммуномодулятором, способен нормализовать вторичные иммунодефицита, рассматриваемые в настоящее время как входные ворота для патогенов, вполне вероятно, что восстановление иммунологической реативности может стать одной из причин уменьшения числа эпизодов ОРЗ. Во-вторых, вполне возможно действие препарата как адьюванта при формировании адаптивного иммунитета к патогену-возбудителю ОРЗ в конкретном коллективе. Если этот патоген достаточно долго циркулирует в коллективе, то повторные встречи с ним не должны привести к развитию острой респираторной инфекции.

Следует иметь в виду, что до настоящего времени практически не изучено , как долго сохраняет врожденный иммунитет свою активность при многократной аппликации ПАМС микрогенов.

4. Вопросы, на которые предложенная концепция не дает ответа.

В  представленном виде концепция создания быстрой иммунологической защиты от патогенов не дает ответа на ряд важных вопросов.

1. Какая комбинация ПАМС оптимальна при активации врожденного иммунитета для создания защиты от бактериальных и/или вирусных инфекций?
2. Какова оптимальная схема применения препаратов-носителей ПАМС?
3. Продемонстрировано, что ряд Toll-подобных рецепторов (TLR2, TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) способен распознавать лиганды как бактерий, так и вирусов. Приведет ли активация этих рецепторов лигандами бактерий к формированию не только противобактериальной, но и противовирусной защиты?
4. Общепризнано, что развитие инфекционного процесса сопровождается появлением продуктов некроза и апоптоза клеток (эндогенные адьюванты), распознаваемых рецепторами врожденного иммунитета [13]. Как взаимодействуют экзогенные (лиганды микроорганизмов) и эндогенные сигналы (эндогенные адьюванты) в организме? Не приведет ли активация врожденного иммунитета у инфицированного организма препаратами, несущими ПАМС бактерий, к запуску или усилению аутоиммунных процессов?
5. Доказано, что микроорганизмы в ходе эволюции выработали механизмы ухода от ответа врожденного иммунитета [20,21]. Как повлияют эти механизмы на эффективность врожденного иммунитета, активированного препаратами-носителями ПАМС микроорганизмов?
6. Установлено, что иммунный ответ на любой антиген (бактериальный, вирусный, соматический) всегда имеет две стороны – защитную (распознавание, разрушение, элиминация патогена) и повреждающую (направлена против здоровых клеток и тканей хозяина) [22]. Пока остается неясным – обладает ли ответ врожденного иммунитета повреждающим действием. И если да, то как его предотвратить?

Заключение

Современные представления о природе врожденною иммунитета и механизмы ею действия позволяют высказать предположение о том, что активация этого сегмента иммунной системы с помощью препаратов, несущих патоген-ассоциированные молекулярные структуры микроорганизмов, поведет к формированию быстрой и неспецифической защиты против любого патогена.

Высказанное предположение подтверждает результаты экспериментов с микроорганизмами-возбудителями бактериальных инфекций. В исследованиях на людях показано, что препарат («Иммуновак ВП-4»), несущий большой набор лиганд для Toll-подобных рецепторов человека, индуцирует формирование неспецифической резистентности к ОРЗ, возбудителями которых являются разнообразные бактерии, вирусы и их комбинации.

Анализ клинических данных позволяет думать, что в основе неспецифической резистентности к патогенам, формирующейся под влиянием препарата-носителя бактериальных ПАМС, лежит не только стимуляция врожденного иммунитета, но и действие других механизмов, например коррекция вторичных иммунодефицитов у прививаемого за счет иммуномодулирующеи активности этого препарата.

Дальнейшая разработка препаратов для стимуляции врожденного иммунитета сопряжена с решением сложных технологических и фундаментальных вопросов.

ЛИТЕРАТУРА.

1. Сергиев В.П., Малышев М.А., Дрынов И.Д. Эволюция инфекционных болезней – М., 2000-С. 207.
2. Microbial threats to health // Smolinski M., Hamburg M.A., Ledelberg J. (eds) – Washington, The national academies press, 2003 – 396 p.
3. Valiante N.M., O'Hagan D., Ulmer J. Innate immunity and biodefence vaccines.//Cell.Microbiol. – 2003 – Vol.5 – P. 755-766.
4. Hackett C.J. Innate immune activation as a broad – spectrum biodefence strategy: prospects and research challenges// J. Allerrgy clin immunol. – 2003 – Vol.112 – P. 686-694.
5. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология – М.:Медицина, 2002 – С.536.
6. Меджидов Р., Джанневей. Врожденный иммунитет/ЛСазанский медицинский журнал – 2004 – №3 – с. 161-167.
7. Иммунология и аллергология /под ред. Воробьева А.А., Быкова А.С., Караулова А.В. – М.Практическая медицина, 2006 – С. 288.
8. Bhardwaj N. Dendric cell chic//Springer Semin.Immun – 2005 – Vol. 26, P. 215-219.
9. Blach-Olszewska. Innate immunity: cell, receptors and signaling pathways//Arch. immunol. Ther. Eyp. – 2005 -.
10. Janssens S., Beyart R. Role of Toll-like receptors in Patogen Recognition//Clin. Microbiol. Rev. – 2003. Vol. 16, P. 1-19.
11. Bochme, Compton T. Innae Sensing of viruses by Toll-like receptors //J.Virol. – 2004 – Vol. 78, P. 7867-7873.
12. Akazawa S.T., Tsujita Т., Matsumoto M.//Evid Based Complement Alternat.Med. Role of Toll-like receptors in Adjuvant-agmenteg Immune Thera pies – 2006 – Vol. 3, P. 31-38.
13. Kenneth L.R., Hearn R.A., Chen C-J at al.//Natural endogenousadjuvants//Springer Semin. Immunol. – 2005 – Vol. 26, P. 231-246.
14. Netea M., Killberg B.J., Van der Meer J.W.M.//Proinlammatory Cytocines in the Treatment of Bacterial and Fungal Infections//Biodrugs – 2004 – Vol. 18, P. 9-22.
15. Семенов Б.Ф., Егорова Н.Б., Семенова И.Б. и др. Терапевтические вакцины//Российские мед. вести – 2000 – Т.З – С.26-32.
16. Стефании Д.В., Вельтищев Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунология детского возраста – М.: Медицина, 1996 – 384 С.
17. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / под ред. Воробьева А.А. – М.: ООО «Медицинское информационное агенство» – 2004 – 691 С.
18. Балаболкин И.И., Степушина М.А., Егорова Н.Ь. и др. Использование поликомпонентной бактериальной вакцины (ВП-4) в лечении бронхиальной астмы у детей//М. J. of Immunorehabilit. – 1997 – Vol. 10, P. 158-164.
19. Щербакова Б.В. Эффективность использования поликомпонентной вакцины ВП-4 в терапии часто болеющих детей//Автореферат дис.кан.мед.наук – М., 1999.
20. Coombes B.C., Vaide Z.Y., Finlay B. Erett Evasive Maneuvers by secreted Bacterial Proteins to Avoid Innate immune Responser//Carrent Biol. – 2004 – Vol. 14, P.856-867.
21. Protnoy D.A. Manipulation of innate immunity by bacterial pathogenes// Current Opin. Immunol – 2005 – Vol. 17, P.25-28.
22. Immune modulation by infections agents / Zschiesche W. (ed) – Jena: VEB Gustav Fischer Verlag- 1987