Основным фактором, вызвавшим пересмотр методологической базы в области управления качеством в настоящее время, стали инициативы FDA 2001-2002 гг., направленные на достижение качества готового продукта посредством в первую очередь организационных и управленческих мер, начиная с этапа разработки препарата.
Следствием этой внутренней деятельности FDA стала активизация деятельности Международной конференции по гармонизации (ICH) в области нормативного обеспечения заявленных инициатив.
Ставится задача достижения глобальной гармонизации в области требований к производству лекарственных средств по всем этапам жизненного цикла – разработка, опытное производство, производство – между регулирующими органами трех регионов, входящих в ICH: США, Япония, Европейское сообщество.
Результатом работы исполнительного комитета ICH на данный момент стала разработка и принятие документов, относящихся к процессу создания ЛС (Q8 «Pharmaceutical Development»), управлению рисками качества (Q9 «Quality Risk Management») и системе качества (Q10 «Pharmaceutical Quality Systems»).
Первые два документа приняты ICH и рекомендованы к применению национальным регулирующим органам на их территории. Последний документ – Q10 «Quality System» – вызвал более длительное обсуждение, в результате на данный момент существует только согласие членов ICH относительно структуры и методологической основы данного документа.
В качестве основы для современной и эффективной системы качества организации – производителя ЛС приняты следующие документы:
Основные направления концепции – дополнение существующих правил GMP элементами, заимствованными из стандартов ИСО серии 9000-2000 и рекомендациями, содействующими внедрению документов ICH Q8 и Q9 с целью формирования интегрированных правил GMP (или GMP+).
Общая структура нового документа предварительно состоит из 4-х основных разделов:
Акцент: руководство по качеству, политика качества, планирование качества, процессный подход.
Предполагалось, что в результате заседания руководящего комитета ICH в июне 2006 года в Иокогаме, Япония, появится первый вариант текста. Однако, в силу сложности и объемности предмета, а также отсутствия единого видения затрагиваемых проблем, результатом прошедшего заседания стало только решение о введении общего понятия «Системы фармацевтического качества (Pharmaceutical Quality Systems)». Соответственно, документ поменял название с «Quality Systems» на «Pharmaceutical Quality Systems».
Итого следует отметить, что текущей мировой тенденцией в области нормирования и регулирования производства лекарственных средств является глобальная гармонизация требований к производству ЛС на протяжении всего жизненного цикла препарата и акцент на удовлетворенность потребителя в соответствии с предназначением препарата.
Инициатором нормотворческой деятельности выступают национальные регулирующие органы в тесном сотрудничестве с производителями в лице фармацевтических ассоциаций.
При этом присутствуют два явно выраженных направления – увеличивающаяся социальная ответственность производителя ЛС, навязываемая государством и обществом в целом и акцент на обеспечение выпуска продукции надлежащего качества посредством организационно-управленческих мер по всем этапам – от разработки нового препарата до реализации готового продукта – с активной регулирующей ролью государственных органов.
Заявленная необходимость перехода к GMP –
«5. Обеспечить с 1 января 2005 года переход на систему международных стандартов по производству лекарственных препаратов (GMP) с учетом требований законодательства о техническом регулировании. Перечень поручений, данных Президентом РФ по итогам встречи 13 августа 2003 года Пр-1682 от 12 сентября 2003 года» – и жесткие меры, обещанные со стороны регулирующих органов к организациям, не выполняющим требования национального стандарта ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», реализуются в условиях некоторой нормативной и методологической неразберихи.
Согласно Федеральному закону № 184-ФЗ 27 декабря 2002 г. «О техническом регулировании», обязательными для выполнения на территории Российской Федерации являются требования технических регламентов. Закон отменяет понятие «Государственный стандарт» и обязательность его соблюдения в соответствующих областях. Взамен вводится понятие «Национальный стандарт» и «Стандарт организации». Соблюдение требований национальных стандартов носит добровольный характер и зависит от решения организации. Предполагается, что национальные стандарты будут иметь еще одну роль – выполнение требований национального стандарта в определенных ситуациях будет свидетельствовать о выполнении требований соответствующего технического регламента и служить для регулирующих государственных органов достаточным доказательством соответствия.
При этом организация вправе выбрать другой способ доказательства выполнения требований технического регламента, но в этом случае процесс признания соответствия со стороны регулирующих органов будет более длительным и пристрастным. Но применительно к производителям лекарственных средств в мировой практике существует только первый вариант – выполнение именно правил GMP (и GDP) является обязательным
С учетом того, что технический регламент для лекарственных средств еще не принят, сложилась двоякая ситуация: с одной стороны, существует решение о переходе на выполнение требований надлежащей производственной практики, с другой стороны – нет первичного документа, на соответствие которому и направлено выполнение правил GMP.
В результате организации-производители ЛС вводят правила надлежащей производственной практики в «добровольно-принудительном порядке», понимая их необходимость для выпуска продукции надлежащего качества и повышения конкурентоспособности в преддверии вступления России в ВТО и общей глобализации мирового отраслевого рынка.
Государственные контролирующие органы также оказались в правовом вакууме -требовать выполнения положений ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» формально они не могут, отраслевые документы не имеют юридической силы, однако критерии для оценки способности предприятий выпускать продукцию надлежащего качества необходимы, поскольку контроль деятельности предприятий носит обязательный характер.
В результате имеется некая неформальная отраслевая договоренность между организациями-производителями ЛС и контролирующими органами: первые «добровольно» стремятся к выполнению требований GMP, вторые проверяют их на соответствие этим требованиям.
Одним из ключевых факторов, отражающих ситуацию в отрасли, является техническое состояние производства в части оборудования и помещений. Производство лекарственных средств в общем и правила надлежащей производственной практики в частности накладывают определенный уровень требований к помещениям, оборудованию, персоналу. В настоящее время в силу изношенности основных фондов очень немногие фармацевтические предприятия могут обеспечить выполнение требований GMP в этой части.
Однако, в процессе выпуска продукции надлежащего качества задействованы два элемента: инженерно-техническая часть – помещения, оборудование и т.д. – и организационно-управленческая. В современных мировых представлениях о влиянии на качество производства вторая часть начинает занимать приоритетное место.
Например, руководство ВОЗ по GMP определяет надлежащую производственную практику, контроль качества и обеспечение качества как составные части системы качества, наличие которой и позволяет выпускать продукцию надлежащего качества.
Практически во всех отраслях деятельности основой для системы качества служат стандарты серии ИСО 9000-2000. К структуре системы менеджмента качества, определяемой стандартом ИСО 9001-2000 «Системы менеджмента качества. Требования» добавляются специфические отраслевые требования, отражающие особенности деловой практики данной отрасли.
При этом некоторое заблуждение может возникнуть по поводу того, на что направлен стандарт ИСО 9001-2000: он не содержит требований к продукту организации, а определяет структуру системы управления, позволяющей стабильно, в управляемых условиях, производить продукт, соответствующий исходной спецификации.
В тексте стандарта ИСО 9000-1-94 «Общее руководство качеством и стандарты по обеспечению качества» об этом было сказано явно:
«4.3. Различия требований к системе качества и продукции
Требования к системе качества и продукции различны. Стандарты серии ИСО 9000 применяются в организациях, обеспечивающих продукцией всех категорий и для всех характеристик качества продукции.
Требования к системе качества являются дополнительными по сравнению с техническими требованиями к продукции. Технические условия на продукцию и технические условия на процесс различны и отличаются от применяемых требований или методических указаний семейства ИСО 9000.
Международные стандарты серии ИСО 9000 изложены в виде задач систем качества, которые предстоит выполнить. Эти международные стандарты не описывают, как выполнить эти задачи, но предоставляют такой выбор руководству организации»
В более поздних редакциях это утверждение было исключено в предположении об его общем понимании и в связи с развитием самих стандартов в целом.
Направленность модели ИСО 9001-2000 явно следует из самого названия – «Системы менеджмента качества. Требования». Стандарт позволяет построить эффективно действующую прозрачную систему управления организацией на основании определения процессов, связей между ними и управления ими как сетью. Т.е. речь идет о качественной системе управления, и потребителем данной системы являются в первую очередь высший менеджмент, владельцы предприятия и организации – деловые партнеры. Результатом является реализация так называемого принципа «экономически оправданного доверия» для внешних заинтересованных лиц.
Отраслевые модели систем менеджмента качества существуют в автомобилестроении, авиастроении, производстве медицинских изделий, телекоммуникационной отрасли.
Основная роль единой модели – дать возможность оценки деятельности организации по единым для всей отрасли критериям – как деловым партнерам, так и регулирующим органам и прочим заинтересованным лицам.
Попытки создания оторванных от мировой тенденции документов практически отсутствуют. Единственный известный пример в настоящее время – и, к сожалению, в Российской Федерации – национальный стандарт ГОСТ Р 52537-2006 «Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования». Документ содержит набор структурно не связанных между собой элементов, фрагментарно и непрофессионально отражающий частное мнение разработчика в практически неизвестной ему области. Но это частный, хотя и сложный случай является, скорее всего, следствием переходного периода в области нормотворчества в РФ, когда «пироги печет сапожник».
Подробное мнение о данном стандарте со стороны авторов, практически занимающихся разработкой и внедрением системы качества на предприятии-производителе ЛС последние четыре года, было изложено в статье «Важность отраслевой модели системы менеджмента качества в рамках внедрения GMP на предприятиях по производству лекарственных средств. Государственное нормативное обеспечение», опубликованной в 1-м номере журнала «Чистые помещения и технологические среды» за 2006 г.
Таким образом, современные тенденции в области создания систем качества в различных областях предполагают создание единой отраслевой модели. Основой для нее общепринято является уточненный и дополненный стандарт ИСО 9001-2000. Вместе с тем, в фармацевтическом секторе в настоящее время модель строится на расширении существующих правил GMP и создания GMP+.
Текущая ситуация в фармацевтической индустрии на примере Международной конференции по гармонизации и техническому регулированию изложена выше.
Что касается России, коллективом профессионалов-практиков одного из крупнейших производителей ЛС был предложен проект национального стандарта, содержащий отраслевую модель системы качества.
Ниже изложено краткое описание проекта стандарта. С текстом стандарта с июля 2006 г. можно ознакомиться на сайте www.bio.ru в разделе «Проект национального стандарта».
«Разработка законодательных норм и национальных стандартов, принципиально отличающихся от соответствующих стандартов ЕС и ICH, нецелесообразна, поскольку не позволит странам СНГ стать полноправными членами ВТО».
(«Международное регулирование в сфере обращения ЛС и Федеральный закон «О техническом регулировании»» В.В. Береговых, А.П. Мешковский, Н.В. Пятигорская, В.Л. Багирова, Н.А. Ляпунов)
Необходимость такого документа связана с недостаточностью раскрытия раздела 1 национального стандарта ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», определяющего требование наличия системы качества на предприятии – производителе лекарственных средств. Национальный стандарт ГОСТ Р 52249-2004 направлен в первую очередь на определение требований к условиям производства, а не к управлению процессом создания (производства) продукции.
Если должна быть система, обеспечивающая выпуск продукции стабильно надлежащего качества, то этой системой необходимо управлять. При этом система включает как части производственного процесса и надлежащей производственной практики, т.е. относящиеся к функционированию процессов, так и части, относящиеся к управлению организацией и взаимоотношениям с заинтересованными сторонами, необходимость наличия которой вызвана современным развитием методологии качества и общей теории управления (менеджмента).
«Обеспечение качества» (Quality Assurance), «Контроль качества» (Quality Control), «Надлежащая производственная практика» (Good Manufacturing Practice) являются составными частями системы качества. Данные разделы в известной степени пересекаются, но не противоречат, а дополняют друг друга с целью производства безопасного, эффективного, стабильно надлежащего качества лекарственного средства.
Задача настоящего стандарта – на основе общепризнанной модели управления качеством, изложенной в стандарте ИСО 9001-2000, установить структуру СМК организации-производителя ЛС, определить объекты СМК и дать их ключевые характеристики и требования к ним.
Настоящий стандарт предназначен для адекватной демонстрации организацией-производителем ЛС своих возможности и способности производить продукт стабильно надлежащего качества в управляемых условиях надлежащей производственной практики, а также для оценки этих способностей внешними сторонами.
Требования к СМК, устанавливаемые настоящим стандартом, являются дополнительными, а не альтернативными по отношению к техническим требованиям (спецификациям) на продукт и требованиям надлежащей производственной практики.
Краткое изложение изменений:
Техническое содержание основы не изменилось. Были удалены положения и формулировки, не имеющие отношения к производству ЛС, а также введены дополнительные требования, отражающие специфику производства ЛС.
Ключевыми характеристиками нового стандарта является акцент на стабильность выпуска продукции надлежащего качества в управляемых условиях надлежащей производственной практики, ответственность руководства, взаимоотношения с регулирующими органами.
Требования стандарта соотносятся с требованиями к основным объектам надлежащей производственной практики, но изложены в более общем и концептуальном виде, чем это сделано в GMP и дополнены требованиями, которых нет в явном виде в GMP.
Это сделано для того, чтобы организация, имея в своем распоряжении максимально полную и современную модель системы качества, могла выбирать степень реализации и глубины тех или иных требований в зависимости от своего состояния, требований регулирующих органов или заинтересованных лиц и т.д.
Такой подход возможен в силу существующей мировой практики и принятого в РФ Закона «О техническом регулировании», согласно которому обязательный характер имеет Технический регламент (или директива в Европейском сообществе).
Остальные документы – национальные стандарты (РФ), GMP (EC) – несут в себе общепринятую модель, реализующую выполнение требований регламента и соответствие этим стандартам является общепризнаваемым выполнением требований регламента.
На рис. 1 показана структура основных частей системы качества фармацевтического предприятия – правил надлежащей производственной практики, контроля качества, обеспечения качества – относительно основного документа, имеющего обязательный характер – технического регламента.
Рис. 1. Место стандарта в структуре нормативных требований к составным частям системы качества при производстве лекарственных средств и степень раскрытия составных частей в существующих нормативных документах.
При этом структура и положения стандарта гармонизированы с положениями существующих руководств по GMP для создания управляемой системы качества, основанной на общепринятых подходах и требованиях.
Наличие в стандарте положений, которых вообще нет в GMP, связано как с изначальной направленностью GMP только на процесс производства, так и с увеличивающейся общественной и социальной нагрузкой, которую несет и которую требует от производителя ЛС в настоящее время государство и общество в целом, а также с развитием науки об управлению качеством за последние 40 лет, прошедшие с момента принятия первых правил GMP.
Необходимо отметить, что из процессов, необходимых в системе качества:
а) процессы управленческой деятельности
б) процессы обеспечения ресурсами
в) процессы жизненного цикла продукции (производства)
г) процессы измерения
д) процессы мониторинга
е) процессы управления изменениями
ж) процессы анализа
з) процессы улучшения
и) ипроцессы управления рисками
к) процессы CAPA
в современных руководствах по GMP содержатся требования только, в основном, к б), в), г) и д).
В настоящем стандарте «Производство лекарственных средств. Система и менеджмент качества. Основополагающие требования» изложены требования в остальным процессам т.е. определены объекты управления и требования к ним, относящиеся к управлению качеством процесса производства продукта.
Стандарт определяет систему управления: объекты, их характеристики и взаимосвязи.
Объектом управления является процесс производства ЛС и сопутствующие процессы, субъектом управления выступает организация, представленная соответствующими службами (владельцами процессов).
Целью создания и функционирования системы качества является стабильный выпуск продукции надлежащего качества в управляемых условиях надлежащей производственной практики.
Стандарт содержит положения и требования, которые являются минимально необходимыми для разработки, внедрения и поддержания в рабочем состоянии результативной системы качества организации-производителя ЛС.
Основной вопрос, на который отвечает данный стандарт: «Что должно быть в системе качества организации-производителя ЛС?».
При этом стандарт не является объединением требований к контролю качества, обеспечению качества, производству (GMP). Эти разделы достаточно объемны, особенно GMP, и требования к ним содержатся во многих национальных и международных документах.
Цель данного стандарта – в концентрированном виде представить состав объектов системы качества современного производителя ЛС и дать минимально необходимые требования к ним.
Положения и требования настоящего стандарта следует рассматривать как дополнение, а не замену положений и требований нормативных документов по надлежащей производственной практике, контролю и обеспечению качества при производстве ЛС.
Однако положения данного стандарта представляют собой структурированную систему и не допускается их исключение при разработке и внедрении системы качества.
Стандарт – целостный документ, максимально полно на современном этапе развития методологии управления созданием качества отражающий структуру системы управления качеством.
Основные вопросы, возникающие при построении системы качества, можно разделить на две группы:
Настоящий стандарт определяет первую часть, поскольку управление системой качества должно быть интегрирована в общую систему управления организацией в своей предметной и функциональной области.
Определяя, какие элементы должны содержаться в системе качества и какими основными характеристиками они должны обладать, стандарт не накладывает ограничения на способ реализации этих требований.
Таким образом, организация свободна в выборе способа реализации СМК в зависимости от собственных особенностей, функционирования внутренних процессов, стратегии и миссии пребывания на рынке, сложившейся деловой практики и т.д. при этом возможно создание семейства (пакета) документов, которые отвечают на вопросы части 2 – «Что делать» и «Как делать».
Это могут быть документы формата национальных стандартов, отраслевых стандартов и методических указаний, в которых содержатся способы и формы реализации того или иного требования, в том числе альтернативные.
Подобный подход позволит организации, имея четкие требования, сведенные в структурированную систему и основанные на лучших мировых образцах, реализовать их в наиболее удобной для себя форме.
Стандарт не является учебником или практическим пособием, а содержит основополагающие части системы качества для современного предприятия мирового уровня.
Ключевым отличием организации-производителя ЛС от других организаций в области менеджмента качества является неприменимость принципа «постоянные улучшения» к качеству конечного продукта. ЛС должно быть стабильно надлежащего качества соответственно спецификации (ФС). При этом принцип «постоянные улучшения» применим к процессам самой СМК и должен проходить в управляемых условиях, включающих в себя процедуры управления изменениями, документирования, анализа.
Еще одной из особенностей производства лекарственных средств является большое количество лиц, имеющих в этом процессе свои интересы, зачастую различные.
Существует как минимум девять групп заинтересованных лиц:
Их взаимоотношения относительно жизненного цикла лекарственного препарата показаны на рис. 2.
Рис. 2. Заинтересованные лица и жизненный цикл ЛС.
Одна из задач настоящего стандарта – дать возможность всем заинтересованным лицам достижения своих целей.
Организация – производитель ЛС получает инструмент для выпуска продукции стабильно надлежащего качества, в результате врач может уверенно планировать процесс лечения, пациент получает безопасный и эффективный препарат, государственные органы – основу для объективной оценки предприятия, владелец – прозрачную структуру бизнес-процессов и гарантию выпуска продукции надлежащего качества, менеджмент – инструмент для эффективного управления, персонал – четкие инструкции и понимание своих действий. В результате выигрывает общество в целом.
Предлагаемый подход к построению и поддержанию в рабочем состоянии системы качества организации-производителя ЛС полностью находится в русле настоящих мировых тенденций в области систем качества и управления качеством, отражает практический опыт в разработке системы качества и позволяет организации разработать современную и эффективную систему качества.
Кроме этого, созданная модель позволяет регулирующим государственным органам иметь основу для адекватной оценки организации-производителя на предмет способности производить продукцию надлежащего качества в настоящий момент и в перспективе. Такой подход позволяет предприятию-производителю ЛС и контролирующему органу строить долговременные партнерские отношения, направленные на предоставление потребителю лекарственного средства стабильно надлежащего качества.